רפאטה בחדר הצנתורים: פי שניים הגיעו ליעד הכולסטרול

מתן התרופה רפאטה כבר בחדר הצנתורים, לפני ההתערבות בעורקים הכליליים, הכפיל את שיעור המטופלים שהגיעו כעבור שנה ליעד המחמיר של הכולסטרול "הרע". עם זאת, הירידה החדה והמהירה ב-LDL לא התבטאה במהלך השנה הראשונה בהפחתה מובהקת של תמותה או אשפוזים מסיבות לבביות.

כך עולה מניסוי AMUNDSEN, שפורסם ב-29.8.26 בכתב העת הרפואי JAMA והוצג במקביל בכנס האיגוד האירופי לקרדיולוגיה במינכן. הניסוי בחן אם יש יתרון להתחלת אבולוקומאב, המשווקת בשם רפאטה, כבר בעת האוטם - במקום להמתין שבועות או חודשים ולצרף את התרופה רק אם הטיפול המקובל אינו מביא את המטופל ליעד.

בתום שנה הגיעו 82% מהמטופלים שקיבלו אבולוקומאב ליעד משולב של LDL נמוך מ-55 מ"ג לדציליטר וירידה של 50% לפחות לעומת הרמה ההתחלתית. בקבוצת הטיפול המקובל הגיעו ליעד 40% בלבד. לאחר התאמת הנתונים, הסיכוי לעמוד ביעד היה גבוה פי 5.54 בקבוצה שקיבלה את התרופה.

המנה הראשונה ניתנה לפני הצנתור

בניסוי השתתפו 2,161 מטופלים מ-48 מרכזים רפואיים בשש מדינות. גילם הממוצע היה 67, ו-79% מהם היו גברים. כ-58% אובחנו עם אוטם שבו נרשמה עלייה במקטע ST, וכ-42% עם אוטם ללא עלייה במקטע זה ובצירוף מאפיינים שהעידו על סיכון גבוה.

המשתתפים חולקו באקראי לשתי קבוצות. 1,087 מהם קיבלו אבולוקומאב במינון של 140 מ"ג אחת לשבועיים במשך שנה, נוסף לטיפול המקובל להורדת שומנים. המנה הראשונה ניתנה בהזרקה תת-עורית בחדר הצנתורים, עוד לפני ההתערבות. 1,074 המשתתפים האחרים קיבלו טיפול מקובל, שכלל תרופות פומיות בעוצמה גבוהה ואפשרות להוסיף בהמשך מעכב PCSK9 בהתאם להנחיות ולזמינות הטיפול במדינתם.

המחקר נערך בשלב 4 ובמתכונת פתוחה, כלומר המטופלים והרופאים ידעו לאיזו קבוצה שובץ כל משתתף. עם זאת, האירועים הרפואיים נשפטו בידי ועדה שלא ידעה איזה טיפול קיבל המטופל.

רמת ה-LDL צנחה בתוך שישה שבועות

השפעת התרופה ניכרה במהירות. לאחר שישה שבועות עמדה רמת ה-LDL החציונית בקבוצת האבולוקומאב על 16 מ"ג לדציליטר בלבד, לעומת 56 מ"ג לדציליטר בקבוצת הטיפול המקובל. באותו שלב הגיעו כ-91% מהמטופלים שקיבלו את התרופה ליעד הכולסטרול, לעומת כ-34% בקבוצת הביקורת.

השליטה בכולסטרול נשמרה לאורך שנת המעקב. לאחר 12 חודשים עמדה רמת ה-LDL החציונית על כ-22 מ"ג לדציליטר בקבוצת האבולוקומאב, לעומת כ-53 מ"ג לדציליטר בקבוצה שקיבלה טיפול מקובל. לא נמצא הבדל בשיעור האירועים החמורים הבלתי רצויים בין הקבוצות.

לדברי החוקר הראשי, הפרופסור ז'יל מונטלסקו מאוניברסיטת סורבון בפריז: "התחלה מיידית של אבולוקומאב בבית החולים שיפרה במידה ניכרת את השגת יעד ה-LDL, אבל גם אז אחד מכל חמישה מטופלים לא הגיע ליעד לאחר שנה".

לא נמצאה ירידה מובהקת באירועים הרפואיים

לצד התוצאה המרשימה בבדיקות הדם, המחקר לא הראה יתרון מובהק בתוצא הקליני המרכזי - מוות מכל סיבה או אשפוז לא מתוכנן מסיבה לבבית בתוך שנה. אירועים אלה התרחשו אצל 14.6% מהמטופלים שקיבלו אבולוקומאב ואצל 15.4% מהמטופלים בקבוצת הטיפול המקובל.

יחס הסיכויים המתוקנן עמד על 0.94, עם רווח סמך של 0.73 עד 1.19 וערך מובהקות של 0.59. פירוש הדבר הוא שהפער הקטן בין הקבוצות עשוי להיות מקרי, ואין לראות בו הוכחה לכך שהתחלת התרופה בזמן האוטם מפחיתה תמותה או אשפוזים בשנה הראשונה.

בניתוח נפרד, שכלל רק מטופלים שהתמידו בטיפול בהתאם לפרוטוקול, נרשם שיעור אירועים של 10.2% בקבוצת האבולוקומאב לעומת 14.3% בקבוצת הטיפול המקובל. אולם ניתוח כזה חשוף להטיית בחירה, משום שמטופלים המתמידים בטיפול עשויים להיות שונים מלכתחילה מאלה שמפסיקים אותו. לפיכך, הממצא יכול לשמש בסיס למחקר נוסף, אך אינו משנה את התוצאה הראשית.

שאלה מעשית גם למערכת הבריאות בישראל

רפאטה זמינה בישראל ונכללת בסל התרופות כפוף להתוויות ולתנאי זכאות. בדרך כלל ננקטת גישה מדורגת: תחילה ניתן טיפול עוצמתי בסטטינים, לעיתים עם אזטימיב, ורק אם ה-LDL נותר מעל היעד נשקלת הוספת מעכב PCSK9.

ניסוי AMUNDSEN בחן למעשה דילוג על תקופת ההמתנה והמעקב - התחלת הטיפול הביולוגי כבר בזמן האוטם, כשהמטופל נמצא בחדר הצנתורים. היתרון האפשרי הוא השגת יעד הכולסטרול במהירות ומניעת מצב שבו הטיפול אינו מועצם לאחר השחרור. מנגד, הרחבה שיטתית של השימוש בתרופה כרוכה בעלות ניכרת, והמחקר הנוכחי עדיין אינו מוכיח שהיא מונעת אירועים רפואיים בטווח הקצר.

הכולסטרול השתפר - התועלת ארוכת הטווח טרם הוכחה

המסר העיקרי אינו שרפאטה הניתנת בזמן אוטם "מצילה חיים". המחקר מוכיח כי הקדמת הטיפול משפרת בצורה חדה את השליטה ב-LDL, אך אינו מוכיח שבשנה הראשונה היא מפחיתה תמותה או אשפוזים. ייתכן שתועלת קלינית תופיע רק לאחר מעקב ממושך יותר, כפי שמקובל בטיפולים להורדת כולסטרול, אך בשלב זה זו השערה שטרם נבחנה בניסוי.

יש להביא בחשבון גם שהניסוי היה פתוח, שהטיפול המקובל עשוי להשתנות בין המדינות המשתתפות ושחולים במצבים קשים במיוחד, ובהם הלם לבבי, לא נכללו בו. המחקר נתמך במענק מחברת Amgen, יצרנית רפאטה, ומקבוצת ACTION. לפי המאמר, המממנים לא היו מעורבים בתכנון הניסוי, באיסוף הנתונים, בניתוחם או בהחלטה לפרסם, אך כמה מהחוקרים דיווחו על קשרים כספיים עם Amgen ועם חברות תרופות נוספות.