הפתעה: מטפורמין לא מנעה סוכרת הריון - אך הפחיתה לידות מוקדמות

תרופה ותיקה וזולה המשמשת בעיקר לטיפול בסוכרת עשויה להתגלות כבעלת תועלת נוספת בהריון. ניתוח חדש של נתונים אישיים משבעה ניסויים אקראיים מצא כי אצל נשים הרות ללא סוכרת אך בעלות סיכון מטבולי גבוה, מטפורמין לוותה בפחות לידות מוקדמות ובמשך הריון מעט ארוך יותר.

המחקר, שפורסם ב-NEJM Evidence, איחד מחדש את הנתונים המקוריים של המשתתפות ולא הסתפק בתוצאות המסכמות שפורסמו בכל ניסוי. החוקרים איתרו עשרה ניסויים כפולי-סמיות ומבוקרי דמה שכללו 2,695 נשים. שבעה מהם סיפקו נתונים ברמת המשתתפת, ולאחר התאמת מבנה הנתונים נכללו בניתוח הסופי 2,297 הריונות.

יחס הסיכויים ללידה מוקדמת היה נמוך ב-36%

1,159 נשים הוקצו למטפורמין ו-1,138 לדמה.

לאחר התאמה לגיל האם, מדד מסת הגוף, שבוע ההריון שבו החל הטיפול ורמת הסוכר בתחילת המחקר, התקבל יחס סיכויים של 0.64 ללידה לפני שבוע 37 בקרב מקבלות מטפורמין. רווח הסמך היה 0.47-0.89.

במילים אחרות, יחס הסיכויים היה נמוך בכ-36%.

אבל אין לפרש זאת באופן אוטומטי כ-36% פחות נשים שילדו מוקדם. יחס סיכויים הוא מדד יחסי, והשינוי המוחלט תלוי בשיעור הבסיסי של לידות מוקדמות באוכלוסייה.

ההריון התארך בממוצע בקצת יותר מיומיים

משך ההריון היה ארוך יותר בקבוצת המטפורמין ב-0.30 שבוע בממוצע - בערך 2.1 ימים.

רווח הסמך נע בין 0.06 ל-0.54 שבוע. זהו אפקט ממוצע קטן, אבל הוא מתיישב עם הירידה שנמצאה בשיעור הלידות המוקדמות.

בהודעת אוניברסיטת מונאש הודגש גם ממצא על לידות מוקדמות במיוחד: שיעור הלידה לפני שבוע 34 היה 2.2% עם מטפורמין לעומת 4.4% עם דמה. בקרב הנשים שילדו מוקדם, משך ההריון היה ארוך בממוצע בכ-11 ימים בקבוצת המטפורמין.

דווקא סוכרת הריון לא פחתה באופן עקבי

זהו אחד הממצאים המפתיעים ביותר.

חלק גדול מהמחקרים המקוריים נערכו משום שמטפורמין משפרת את הרגישות לאינסולין ונבדקה כאמצעי למניעת סוכרת הריונית.

אלא שבמטא-אנליזה הנוכחית לא נמצאה ירידה עקבית בסוכרת הריונית לפי רוב מערכות האבחון שנבדקו.

לפי קריטריוני ארגון הבריאות העולמי מ-1999, יחס הסיכויים המתוקנן היה 1.00. גם לפי קריטריוני NICE מ-2015 התקבל 1.00. רק בניתוח מתוקנן לפי ספי IADPSG נמצא יחס סיכויים של 0.71, עם רווח סמך של 0.52-0.98.

לכן אי-אפשר לסכם את המחקר כ"מטפורמין מונעת סוכרת הריון".

גם רמת הסוכר כמעט לא השתנתה

מטפורמין לוותה בירידה קטנה מאוד ברמת הגלוקוז בצום - 0.06 מילימול לליטר בממוצע. לא נמצא הבדל ברור ברמת הגלוקוז שעתיים לאחר העמסת סוכר.

התמונה הזאת מעלה שאלה מעניינת: אם ההשפעה על לידה מוקדמת אמיתית, ייתכן שהיא אינה מוסברת רק באמצעות הורדת סוכר.

מטפורמין משפיעה על תנגודת לאינסולין, חילוף חומרים, דלקת ומסלולים תאיים נוספים, אך המחקר הנוכחי לא נועד לברר איזה מנגנון אחראי לממצא.

נשים עם השמנה, תנגודת לאינסולין ו-PCOS

הנשים שנכללו לא היו אוכלוסייה כללית של נשים הרות.

הן היו בסיכון מטבולי גבוה, בין היתר בשל משקל גוף גבוה, תנגודת לאינסולין או תסמונת השחלות הפוליציסטיות.

זו נקודה חשובה מאוד לפרשנות. אין בסיס להסיק מהמחקר שמטפורמין תועיל למניעת לידה מוקדמת אצל כל אישה בהריון.

לא פחות רעלת ולא פחות ניתוחים קיסריים

ההשפעה לא התרחבה באופן ברור לשורה ארוכה של תוצאות אחרות. לא נמצאה ירידה עקבית ביתר לחץ דם בהריון, ברעלת הריון, בהשראת לידה או בניתוחים קיסריים.

גם במשקל הלידה לא נמצא שינוי משמעותי שהצביע על יתרון ברור.

לעומת זאת, היקף הראש של היילוד היה גדול בממוצע ב-2.43 אחוזונים בקבוצת המטפורמין, ממצא קטן שהחוקרים מדווחים עליו אך אין לו בשלב זה משמעות קלינית ברורה.

תופעות לוואי במערכת העיכול היו שכיחות יותר

כצפוי ממטפורמין, נשים שקיבלו את התרופה דיווחו יותר על תופעות לוואי במערכת העיכול. בחילה, שלשול ואי-נוחות בטנית מוכרים היטב בטיפול במטפורמין גם מחוץ להריון.

הדבר חשוב במיוחד אם בעתיד תישקל התרופה למטרה מניעתית אצל נשים שאינן חולות בסוכרת: כשמטפלים באוכלוסייה בריאה יחסית, גם תופעות לוואי שאינן מסוכנות מקבלות משקל גדול יותר.

למה מטא-אנליזה ברמת המטופלת חזקה יותר

מטא-אנליזה רגילה לוקחת מכל מחקר את התוצאה שכבר פורסמה ומשלבת אותה עם מחקרים אחרים. כאן החוקרים קיבלו את הנתונים המקוריים של כל אישה, איחדו את ההגדרות וביצעו מחדש את הניתוח באותה שיטה.

כך ניתן למשל להתאים באופן אחיד לגיל, BMI, שבוע התחלת הטיפול ורמת הסוכר, וגם לבחון אם השפעת הטיפול שונה בתתי-קבוצות.

זו אחת הצורות החזקות יותר של מטא-אנליזה.

עם זאת, גם היא אינה מתקנת מגבלה בסיסית: אם הניסויים המקוריים לא תוכננו לבחון לידה מוקדמת כתוצאה המרכזית, הממצא עדיין דורש אישור בניסוי שמטרתו הראשונית היא בדיוק השאלה הזאת.

השאלה על לידה מוקדמת הייתה משנית

זו ההסתייגות החשובה ביותר. מטרת המחקר המרכזית הייתה לבחון אם מטפורמין מונעת סוכרת הריונית ותוצאות שליליות אחרות בהריון.

לידה מוקדמת הייתה אחת מהתוצאות שנבדקו, אך שבעת הניסויים המקוריים לא תוכננו ונבנו סטטיסטית במיוחד כדי להוכיח שמטפורמין מונעת לידה מוקדמת.

לכן גם תוצאה מובהקת במטא-אנליזה אינה שקולה לניסוי ייעודי שבו לידה מוקדמת היא התוצאה הראשית.

החוקרים עצמם קוראים כעת לניסוי כזה.

צריך גם לברר מתי להתחיל

הנשים בניסויים השונים התחילו מטפורמין בשלבים שונים של ההריון ובמינונים שונים. אם יש חלון ביולוגי שבו התרופה משפיעה על הסיכון ללידה מוקדמת, עדיין לא ידוע מתי הוא. ייתכן שטיפול מוקדם יותר יהיה יעיל יותר, או להפך.

מחקר ייעודי יצטרך לכן לבדוק לא רק אם לתת מטפורמין, אלא גם באיזה שבוע, באיזה מינון ולמשך כמה זמן.

התרופה עוברת את השליה

מטפורמין חוצה את השליה ומגיעה לעובר. יש כבר ניסיון קליני נרחב יחסית בשימוש בה בהריון, בעיקר בסוכרת וב-PCOS, ולא ידוע על אות טרטוגני משמעותי שמונע את השימוש בה.

עם זאת, שאלות לגבי השפעות מטבוליות ארוכות טווח אצל ילדים שנחשפו ברחם עדיין נחקרות.

זו סיבה נוספת לכך ששימוש חדש ורחב במטפורמין רק כדי למנוע לידה מוקדמת דורש ראיות חזקות יותר.

שני חוקרים ישראלים מופיעים ברשימת המחברים: עינב יפת וזוהר נחום. הפרופסור זוהר נחום מוכר בתחום רפואת האם והעובר בארץ והיה שותף גם לניירות עמדה בתחום המיילדות.

העניין המקומי רחב יותר מהשתתפות החוקרים. השמנה, תנגודת לאינסולין ו-PCOS שכיחות גם בישראל, ולידה מוקדמת היא גורם מרכזי לתחלואה נאונטלית ולאשפוז בפגיות.

תרופה זולה ומוכרת שתפחית אפילו חלק מהלידות המוקדמות בקבוצת סיכון מוגדרת יכולה להיות בעלת משמעות מערכתית גדולה.

אבל אין סיבה להתחיל מטפורמין בגלל המחקר

זו אינה המלצה טיפולית חדשה. אישה בהריון שאינה מקבלת מטפורמין אינה צריכה להתחיל את התרופה במטרה למנוע לידה מוקדמת על סמך המטא-אנליזה הזאת.

גם אישה שכבר מקבלת מטפורמין מסיבה רפואית אינה צריכה לשנות מינון או משך טיפול ללא הרופא המטפל.

הממצא צריך בשלב הזה לשנות בעיקר את סדר היום המחקרי, לא את המרשם.

תוצאה מעניינת שלא הייתה היעד המרכזי

דווקא העובדה שמטפורמין לא הפחיתה באופן עקבי סוכרת הריונית אך כן לוותה בפחות לידות מוקדמות הופכת את המחקר למעניין. היא מעלה אפשרות שהתרופה פועלת במסלול שאינו רק הורדת גלוקוז, ושהתועלת האפשרית נמצאת במקום אחר מזה שבו חיפשו אותה מלכתחילה.

אלא שהיסטוריה רפואית מלאה בדוגמאות לתוצאות משניות מבטיחות שלא אושרו כאשר נבדקו בניסוי ייעודי.

לכן השלב הבא הוא קריטי.