הסיכון לסרטן אחרי השתלה משתנה עם השנים

הסיכון לסרטן לאחר השתלת איבר אינו תופעה קבועה שנשארת באותה עוצמה משנה לשנה. מחקר ארצי גדול בארה"ב מצא כי סוגי סרטן שונים מופיעים במסלולי זמן שונים לחלוטין - וכי גם האיבר שהושתל משנה מאוד את תמונת הסיכון.

המחקר, שפורסם ב-JAMA Network Open, כלל 622,330 בני אדם שעברו השתלה ראשונה של לב, ריאה, כבד או כליה בין 2000 ל-2023. החוקרים עקבו אחריהם עד עשר שנים ובחנו את שיעור הופעתה הראשונה של כל ממאירות בכל אחת מהשנים שלאחר ההשתלה.

יותר ממחצית הממאירויות היו סרטני עור

במהלך המעקב נרשמו 54,709 מקרי סרטן ראשונים לפי תת-סוג שנכלל בניתוח. מתוכם 30,049 - 54.9% - היו סרטני עור שאינם מלנומה.

49,800 מושתלים, שהם 8% מכלל הקבוצה, פיתחו סוג אחד של סרטן במהלך עשר שנות המעקב. עוד 4,909, שהם 0.8%, פיתחו יותר מסוג אחד.

החוקרים הדגישו כי המספרים האלה עדיין אינם משקפים את כל הנטל האונקולוגי, משום שבכל תת-סוג נספרה רק ההופעה הראשונה ולא הישנויות חוזרות.

שלושה דפוסי זמן שונים

כאשר החוקרים סידרו את הממאירויות לפי הזמן שחלף מההשתלה, הופיעו שלושה דפוסים ברורים.

הקבוצה הראשונה כללה ממאירויות שהגיעו לשיעורים הגבוהים ביותר מוקדם לאחר ההשתלה ולאחר מכן ירדו או התייצבו. כאן בלטה במיוחד הפרעה לימפופרוליפרטיבית לאחר השתלה, PTLD, ולצדה סרטן בלוטת התריס ומלנומה.

בקבוצה השנייה נכללו ממאירויות ששיעורן היה יציב יחסית לאורך השנים, ובהן לוקמיה, סרטן הוושט, הקיבה, הלבלב, הכליה, השחלה, הרחם, הלשון והגרון.

בקבוצה השלישית נמצאו סרטנים ששיעורם עלה בהדרגה ככל שחלף הזמן מההשתלה: סרטן הריאה, שלפוחית השתן, המעי הגס וסרטני איברי המין.

PTLD בלט במיוחד בשנה הראשונה

הפרעה לימפופרוליפרטיבית לאחר השתלה היא קבוצה של מחלות שבהן תאי מערכת החיסון מתרבים באופן בלתי מבוקר לאחר השתלה.

היא קשורה בין היתר לדיכוי החיסוני הדרוש כדי למנוע דחיית איבר ולעיתים להפעלה מחדש של נגיף אפשטיין-בר.

במחקר הנוכחי הייתה PTLD הממאירות היחידה כמעט שהתרכזה באופן בולט במיוחד בשנה הראשונה לאחר ההשתלה.

הדפוס מתאים לרעיון שבשלב המוקדם לאחר ההשתלה, כאשר דיכוי מערכת החיסון עשוי להיות אינטנסיבי במיוחד, הסיכון לממאירויות הקשורות לפגיעה בבקרה החיסונית ולנגיפים שונה מהסיכון בשנים המאוחרות יותר.

מושתלי ריאה בלטו כמעט בכל הקבוצות

הבדל גדול נוסף נמצא לפי האיבר שהושתל. כמעט בכל סוגי הסרטן הציגו מושתלי ריאה את שיעורי הממאירויות הגבוהים ביותר, אחריהם מושתלי לב, כבד ולבסוף כליה.

כאשר בחנו רק סרטנים של איברים מוצקים, השיעור בקרב מושתלי ריאה היה גבוה פי 2.01 מזה של מושתלי כליה לאורך כלל תקופת המעקב.

אצל מושתלי לב היה השיעור גבוה פי 1.57, ואצל מושתלי כבד פי 1.18-1.19 לעומת מושתלי כליה.

הפער הלך וגדל עם הזמן

ההבדל לא נשאר קבוע. בשנה הראשונה לאחר השתלה, שיעור סרטן של איברים מוצקים אצל מושתלי ריאה היה גבוה פי 1.21 מזה של מושתלי כליה. בשנים 2-5 היחס עלה ל-1.93, ובשנים 6-10 כבר הגיע ל-2.72.

אצל מושתלי לב התמונה הייתה אפילו מעניינת יותר: בשנה הראשונה שיעור הממאירויות של איברים מוצקים לא היה גבוה באופן מובהק מזה של מושתלי כליה - יחס של 0.94.

אבל בשנים 2-5 היחס עלה ל-1.54, ובשנים 6-10 ל-1.86. כלומר, חלק מהפער בין סוגי ההשתלות מתפתח בהדרגה ולא בהכרח מופיע מיד לאחר הניתוח.

למה דווקא ריאה ולב

המחקר אינו יכול לקבוע מנגנון סיבתי, אבל החוקרים מעלים כמה הסברים אפשריים. מושתלי ריאה מקבלים לעיתים משטרי דיכוי חיסוני אינטנסיביים יותר לאורך זמן, וחלקם מגיעים להשתלה לאחר שנים של מחלת ריאות כרונית, עישון או חשיפה לחומרים מסרטנים.

גם אצל מועמדים להשתלת לב עשויים להיות עוד לפני ההשתלה גורמי סיכון כמו דלקת כרונית, עקה חמצונית, תרופות וגורמי סיכון קרדיו-מטבוליים.

לכן אי-אפשר להסיק שהאיבר המושתל עצמו הוא שמייצר את ההבדל.

הזדקנות ודיכוי חיסוני אינם אותו סיפור

הדפוסים השונים עשויים לשקף כמה מנגנונים שפועלים בזמנים שונים. בשנים הראשונות עשויים להיות חשובים יותר דיכוי חיסוני עמוק והפעלה מחדש של נגיפים.

בשנים המאוחרות מצטברים גיל, חשיפה ממושכת לדיכוי חיסוני, עישון, קרינה, זיהומים, גורמי סיכון סביבתיים ותהליכים ביולוגיים רגילים של הזדקנות.

החוקרים מדגישים שזו פרשנות אפשרית לדפוסים ולא הוכחה לכך שכל אחד מהגורמים האלה יוצר את הסרטן.

המעקב אולי לא צריך להיות אחיד

זו המשמעות המעשית המרכזית שהחוקרים מציעים. כיום מעקב אחר מושתלים מתמקד מטבע הדברים בתפקוד האיבר, מניעת דחייה, זיהומים וסיבוכי התרופות.

המחקר מציע להוסיף לחשיבה גם "שעון אונקולוגי": בשלב המוקדם לאחר ההשתלה להתמקד יותר בממאירויות הקשורות לדיכוי חיסוני חזק ולהפעלת נגיפים, ובשנים המאוחרות לתת משקל גדול יותר לסרטנים שהולכים ומצטברים עם הזמן.

במיוחד מציינים החוקרים את מושתלי הריאה והלב כקבוצות שעשויות להצדיק תשומת לב מוגברת ככל שחולפות השנים.

אבל המחקר לא קובע אילו בדיקות לבצע

חשוב לא להפוך את הממצא להמלצה קלינית שעדיין אינה קיימת. המחקר אינו קובע למשל שמושתל ריאה צריך CT בתדירות מסוימת, שמושתל לב צריך קולונוסקופיה מוקדמת יותר או שמושתל כליה יכול להסתפק במעקב מצומצם.

הוא מתאר דפוסי סיכון.

כדי להפוך אותם להנחיות צריך להראות שבדיקות בתזמון שונה אכן מגלות יותר סרטנים בשלב מוקדם, מפחיתות תמותה ואינן גורמות לעודף בדיקות ונזק.

גם בישראל חיים אלפי מושתלי כליה, כבד, לב וריאה הזקוקים לדיכוי חיסוני במשך שנים רבות. הרעיון שמעקב אונקולוגי צריך להשתנות לפי האיבר ולפי הזמן שעבר מההשתלה רלוונטי מאוד למערכי המעקב של מרכזי ההשתלות וקופות החולים.

אם הדפוסים ישוחזרו באוכלוסיות נוספות, ניתן יהיה בעתיד לשקול תוכניות מעקב מותאמות יותר: סוג מסוים של מעקב בשנה הראשונה, ותשומת לב אחרת לאחר חמש או עשר שנים.

אבל אין במחקר נתונים ישראלים, ולכן אי-אפשר לדעת אם גודל הסיכון המקומי דומה לזה שנמצא בארה"ב.

המחקר לא השווה מושתלים לאוכלוסייה הכללית

זו נקודה מתודולוגית שחשוב להבין. המחקר לא נועד לחשב כמה גבוה הסיכון לסרטן אצל כל מושתל לעומת אדם שלא עבר השתלה.

הוא השווה בעיקר כיצד שיעורי הסרטן משתנים עם הזמן בתוך אוכלוסיית המושתלים, וכיצד הם שונים בין מושתלי ריאה, לב, כבד וכליה.

לכן יחס של 2.72 אצל מושתלי ריאה אינו אומר "פי 2.72 מאדם רגיל", אלא פי 2.72 לעומת מושתלי כליה באותה תקופה לאחר ההשתלה.

גם "8% פיתחו סרטן" דורש זהירות

49,800 מתוך 622,330 מושתלים פיתחו ממאירות אחת שנרשמה במסגרת המחקר - כ-8%.

אבל זה אינו שיעור סיכון מצטבר פשוט שאפשר להעביר לכל מושתל חדש.

משך המעקב היה שונה בין המשתתפים, חלקם מתו לפני עשר שנים וחלקם עברו השתלה לקראת סוף תקופת המחקר.

בנוסף, האבחנות מגיעות מדיווח מרכזי ההשתלה ולא מרשם סרטן ארצי מקושר.

ייתכן שחלק מהסרטן כלל לא דווח

זו אחת המגבלות הבולטות שהמחברים מציינים. מערכת UNOS דורשת ממרכזי ההשתלה לעדכן אירועים לאחר ההשתלה לפחות אחת לשנה, אך דיווחי הממאירויות לא הוצלבו באופן שיטתי עם כל רשמי הסרטן בארה"ב.

לכן יש סבירות לתת-דיווח ולשונות בין מרכזים.

מחקר קודם שהשווה בין נתוני UNOS לרשמי סרטן מצא התאמה טובה ברוב הסרטנים השכיחים, אך חלשה יותר בחלק מסוגי הסרטן, ובמיוחד בסרטן הכבד.

הטיית שורדים בשנים המאוחרות

בעיה נוספת היא שמי שמופיעים בניתוח של השנים 10-6 הם רק המושתלים שחיו מספיק זמן כדי להגיע אליהן.

הם עשויים להיות שונים באופן מהותי ממי שמתו קודם.

החוקרים מציינים לכן ששיעורי הסרטן בכל תקופה מותנים בהישרדות עד אותה תקופה ועלולים להיות מושפעים מ"הטיית שורדים".

זו מגבלה חשובה כאשר מפרשים עלייה הדרגתית לאורך זמן.

גם עישון ואלכוהול לא נכללו במלואם

רשם ההשתלות אינו כולל מידע שיטתי ומלא על עישון וצריכת אלכוהול. לכן חלק מהפערים בין קבוצות יכולים להיגרם מגורמי סיכון שלא תוקנו בניתוח.

הדבר חשוב במיוחד בסרטן ריאה, חלל הפה, הוושט וממאירויות אחרות שבהן לחשיפות האלה יש תפקיד משמעותי.

יותר מחצי מהאירועים - עור

הנתון של 54.9% סרטני עור שאינם מלנומה מדגיש תופעה מוכרת היטב אצל מושתלים. דיכוי חיסוני ממושך מעלה מאוד את הסיכון לקרצינומות עור, ובחלק מהמטופלים הן יכולות להופיע שוב ושוב.

אבל דווקא משום שהמחקר ספר רק את המקרה הראשון מכל תת-סוג, הוא כנראה ממעיט בנטל האמיתי של סרטני העור בקרב מושתלים.

זו גם אחת הסיבות שבמחקרי מושתלים יש חשיבות מיוחדת להגנה מהשמש ולמעקב עור.

החידוש הוא בתזמון

כבר ידוע שנים שמושתלי איברים נמצאים בסיכון מוגבר לממאירויות. החידוש כאן אינו עצם הקשר בין השתלה לסרטן, אלא הניסיון למפות כיצד הסיכון מתנהג לאורך העשור הראשון ולגלות שלא כל סוגי הסרטן עוקבים אחר אותו מסלול.

החוקרים מציגים את הממצאים כ"פנוטיפים של סיכון תלוי-זמן" - תיאור של מסלולים, לא הוכחה למנגנונים סיבתיים.

המסקנה אינה "יותר שנים - יותר סרטן"

התמונה מורכבת יותר. יש ממאירויות ששיעורן דווקא גבוה בתחילת הדרך ואז יורד, אחרות נשארות יציבות ורק חלקן עולות בהדרגה. המסר הוא שהסיכון האונקולוגי אחרי השתלה הוא דינמי. לכן השאלה אינה רק אם מושתל נמצא בסיכון מוגבר, אלא גם איזה איבר הושתל, איזה סוג סרטן מחפשים וכמה זמן עבר מאז ההשתלה.