מעגל מרושע: הקולטן שהופיע בתאי עצב והחמיר כמה מנגנוני אלצהיימר

קולטן שבדרך כלל מזוהה במוח הבוגר בעיקר עם תאי עצב מעכבים מופיע באופן חריג בתאי עצב מעוררים בשלבים מוקדמים של אלצהיימר, ועלול להפוך אותם למנוע שמחמיר כמה ממנגנוני המחלה במקביל. כך עולה ממחקר חדש שפורסם ב-Nature ומציע את ERBB4 כיעד אפשרי לטיפול עתידי.

החוקרים ממכון IBS וממוסדות מחקר בקוריאה הדרומית השתמשו בריצוף RNA ברמת גרעין יחיד וזיהו בעכברי מודל לאלצהיימר אוכלוסיית תאי עצב מעוררים מוקדמת שכינו EREN - Early-Responsive Excitatory Neurons. אחד המאפיינים הבולטים של התאים היה ביטוי חריג של הקולטן ERBB4.

ERBB4 הופיע במקום שבו כמעט אינו אמור להיות

במערכת העצבים המרכזית ERBB4 מוכר בעיקר מתאי עצב מעכבים מסוג פרוואלבומין, שבהם הוא משתתף בוויסות קשרים עצביים. בתאי העצב המעוררים של ההיפוקמפוס הוא בדרך כלל כמעט אינו מתבטא.

בעכברי 5×FAD, לעומת זאת, החוקרים מצאו עלייה ברורה ב-ERBB4 בתאי עצב פירמידליים באזור CA1 של ההיפוקמפוס כבר בגילים של שלושה וארבעה חודשים - שלב מוקדם יחסית במהלך המחלה במודל זה.

כאשר החוקרים החדירו אוליגומרים של עמילואיד-בטא לאזור CA1 בעכברים, הופעת ERBB4 בתאי העצב המעוררים גדלה בתוך יומיים. התוצאה תומכת באפשרות שעמילואיד הוא אחד הגורמים שמפעילים את המסלול, אם כי החוקרים עדיין אינם יודעים בדיוק אילו מולקולות מפעילות את הקולטן בהמשך.

מחיקת הקולטן תיקנה כמה ליקויים במקביל

החוקרים השתמשו ב-CRISPR כדי למחוק באופן ממוקד את Erbb4 מתאי עצב מעוררים באזור CA1 של עכברי 5×FAD בני ארבעה חודשים.

ההתערבות הפחיתה פעילות יתר של תאי העצב המעוררים, הקלה את הירידה בפעילות של חלק מהתאים המעכבים והחזירה את האיזון ברשת העצבית לכיוון המצב שנראה בעכברים בריאים.

במקביל נרשמה ירידה באובדן סינפסות מעוררות, תיקון חלק מהשינויים בסינפסות המעכבות ופחות בליעה חריגה של קשרים עצביים בידי אסטרוציטים ומיקרוגליה.

החוקרים מצאו גם פחות תגובתיות של תאי התמיכה במוח ופחות משקעי עמילואיד.

גם הזיכרון השתפר

ההשפעה לא נותרה רק ברמת התאים והרקמה. עכברי האלצהיימר שבהם הופחת ERBB4 הציגו שיפור מובהק במבחנים קוגניטיביים שבהם נבדקו זיכרון ולמידה. לפי החוקרים, השינוי הצליח לשפר גם חלק מהליקויים ההתנהגותיים לאחר שהמחלה כבר התקדמה במודל העכברי.

זהו ממצא חשוב משום שהוא מצביע על כך שהמסלול אינו רק סמן המופיע לצד המחלה, אלא משתתף פעיל בשרשרת הפתולוגית בעכברים.

הניסוי ההפוך חיזק את הטענה

כדי לבדוק אם ERBB4 לבדו מסוגל להניע את התהליך, החוקרים ביצעו גם את הניסוי ההפוך. הם גרמו לתאי עצב מעוררים בעכברים בריאים לבטא ERBB4 בכמות הדומה לזו שנמצאה במודל האלצהיימר.

התוצאה הייתה הופעת כמה מהמאפיינים המרכזיים שנראו בעכברים החולים: פעילות יתר של תאים מעוררים, ירידה בפעילות של תאים מעכבים מסוימים, שינוי באיזון הסינפטי, פעילות מוגברת של אסטרוציטים ומיקרוגליה ואובדן קשרים עצביים.

כל זה התרחש גם ללא משקעי עמילואיד נראים לעין.

הממצא אינו אומר ש-ERBB4 לבדו יוצר אלצהיימר מלא, אבל הוא מחזק מאוד את האפשרות שהקולטן מסוגל להפעיל חלק משמעותי מהשרשרת הפתולוגית.

מסלול mTOR באמצע השרשרת

החוקרים מצאו שהשפעות ERBB4 תלויות בפעילות הקינאז של הקולטן ובמסלול mTOR שמתחתיו.

כאשר השתמשו בגרסה בלתי פעילה של ERBB4, שלא מסוגלת לבצע את פעילות הקינאז שלה, לא הופיעו אותם שינויים בסינפסות ובתאי התמיכה.

הדבר מספק מנגנון ביולוגי אפשרי: ERBB4 אינו רק סמן על פני התא, אלא מפעיל מסלול תוך-תאי שמשנה את פעילות תאי העצב ובהמשך את סביבתם.

עמילואיד עשוי להתחיל - ERBB4 עשוי להמשיך

החוקרים מציעים מודל שבו עמילואיד-בטא מופיע בשלב מוקדם ומעודד ביטוי חריג של ERBB4 בתאי עצב מעוררים.

משם עלול להתחיל מעגל שמזין את עצמו: ERBB4 מגביר פעילות יתר עצבית, משנה את האיזון בין סינפסות מעוררות למעכבות, גורם לתגובה חריגה של אסטרוציטים ומיקרוגליה ומעודד בעצמו הצטברות עמילואיד נוספת.

לפי המודל הזה, הסרת העמילואיד בשלב מאוחר אינה בהכרח מספיקה כדי להפסיק לחלוטין את כל התהליכים שכבר נכנסו לפעולה.

זו עשויה להיות אחת הסיבות לכך שגם טיפולים שמפחיתים עמילואיד במוח משיגים עד היום תועלת קוגניטיבית מוגבלת יחסית.

ומה נמצא בבני אדם

החוקרים בדקו גם רקמת מוח אנושית ומאגרי ריצוף קיימים. בחתכי מוח מחולי אלצהיימר נמצא ביטוי מוגבר של ERBB4 בתוך תאי עצב מעוררים לעומת אנשים ללא דמנציה.

בנוסף נותחו נתונים מ-446 משתתפים במחקרי ROSMAP. החוקרים זיהו קבוצות של תאי עצב מעוררים עם רמות גבוהות של ERBB4 ובחנו את הקשר שלהן לעומס עמילואיד, שלב Braak של פתולוגיית טאו ולציוני MMSE.

מודל סטטיסטי שבנו התאים למסלול שבו עמילואיד קשור לעלייה ב-ERBB4, וזה בתורו קשור להתפשטות טאו ולירידה קוגניטיבית.

אבל כאן מדובר בנתונים תצפיתיים. אי-אפשר למחוק ERBB4 ממוחו של אדם ולבדוק אם מצבו משתפר, ולכן הראיות הסיבתיות החזקות נשארות בשלב זה בעכברים.

לא "הגורם לאלצהיימר"

חשוב לא להפוך את ERBB4 לסיבה יחידה או אפילו הכרחית לכל מקרי האלצהיימר.

המחלה נובעת ממערכת מורכבת הכוללת עמילואיד, טאו, שינויים בכלי הדם, מערכת החיסון, גנטיקה, הזדקנות וגורמים נוספים.

גם החוקרים מציגים את ERBB4 בעיקר כמגבר מוקדם של שרשרת פתולוגית - גורם שעשוי לחבר בין עמילואיד לבין שינויים עצביים, דלקתיים וסינפטיים שממשיכים לאחר מכן להזין זה את זה.

רמז גם למחלות מוח אחרות

ניתוחים ראשוניים של מאגרי ריצוף אנושיים העלו אוכלוסיות דמויות EREN גם במחלות ניווניות אחרות.

בחולי שיתוק על-גרעיני מתקדם נמצאו קבוצות תאי עצב מעוררים עם ERBB4 גבוה, ובמחלת הנטינגטון נמצאה התאמה בין רמת ERBB4 בתאים מעוררים לבין חומרת המחלה.

אלה עדיין ממצאים ראשוניים מאוד. הם אינם מוכיחים שאותו מנגנון פועל בכל מחלה ניוונית, אבל מעלים אפשרות ש-ERBB4 מסמן מצב תאי מזיק שאינו ייחודי לאלצהיימר.

אין כיום תרופה שמבצעת את מה שנעשה בעכברים

מבחינה טיפולית המרחק עדיין גדול. החוקרים מחקו Erbb4 באמצעות מערכת גנטית שהוזרקה ישירות לאזור מוגדר במוח העכבר. אין כיום טיפול מאושר שמסוגל לדכא ERBB4 באופן סלקטיבי רק בתאי העצב המעוררים של מוח אדם.

זו מגבלה מהותית, משום של-ERBB4 יש תפקידים תקינים במערכת העצבים, במיוחד בתאי עצב מעכבים. חסימה כללית שלו עלולה לגרום לתוצאות שונות לחלוטין ממחיקה ממוקדת בתאים שבהם הוא מופיע באופן חריג.

האם אפשר לשלב עם טיפול נגד עמילואיד

אחד הרעיונות המעניינים שעולים מהמחקר הוא טיפול משולב. במקום לנסות רק להסיר עמילואיד, ניתן בעתיד לשאול אם טיפול נגד עמילואיד יחד עם דיכוי המסלול שמופעל בעקבותיו יביא לתועלת גדולה יותר.

החוקרים עצמם מעלים אפשרות שגישה כזאת עשויה להתמודד הן עם הטריגר הראשוני והן עם מעגל הפגיעה שממשיך לאחר מכן.

אלא שזו עדיין השערה טיפולית. לא נערך במחקר ניסוי קליני או אפילו ניסוי עכברי שמדמה במדויק שילוב של תרופה אנטי-עמילואידית עם טיפול נגד ERBB4.

החידוש הוא בחיבור בין כמה מנגנונים

מחקרים קודמים כבר עסקו ב-ERBB4 במוח ובאלצהיימר, ואף הציגו תוצאות שלא תמיד הצביעו באותו כיוון כאשר הקולטן נבדק בתאים אחרים ובאזורים אחרים.

החידוש בעבודה הנוכחית הוא הזיהוי של ERBB4 דווקא בתאי עצב מעוררים, שבהם הוא בדרך כלל כמעט אינו מופיע, והראיה הניסויית לכך שהופעתו שם מסוגלת לחבר כמה ממנגנוני האלצהיימר בתוך שרשרת אחת.

מבחינה מדעית זו נקודה חזקה במיוחד: כאשר החוקרים הורידו את ERBB4 השתפרו כמה תהליכים במקביל, וכאשר העלו אותו בעכבר בריא הופיעו כמה מאותם תהליכים בכיוון ההפוך.

עדיין לא יעד טיפולי בבני אדם

המחקר מספק ראיות משכנעות לכך ש-ERBB4 בתאי עצב מעוררים אינו רק תופעת לוואי של האלצהיימר במודלים עכבריים.

אבל הוא עדיין אינו מוכיח שחסימת הקולטן תאט אלצהיימר בבני אדם, אינה קובעת מה תהיה הדרך הבטוחה לבצע זאת ואינה מראה שניתן לשקם באמצעותו מוח שכבר עבר ניוון מתקדם.

השלב הבא יהיה לבדוק אם ניתן לפתח דרך ממוקדת ובטוחה להשפיע על המסלול, ואם התערבות כזאת משפרת תוצאות גם במודלים נוספים ובהמשך בבני אדם.