גיל מעבר מוקדם עשוי לסמן סיכון להזדקנות מוחית מואצת

ככל שגיל המעבר התרחש מוקדם יותר, כך נשים נטו עשרות שנים לאחר מכן לירידה קוגניטיבית מהירה יותר, לאבחון מוקדם יותר של אלצהיימר ולהצטברות מהירה יותר של שינויים בחומר הלבן במוח. כך עולה ממחקר אורך חדש שפורסם ב-JAMA Network Open ועקב אחר 2,603 נשים במשך עד 18 שנה.

המחקר שילב שלושה מקורות מידע: מעקב קוגניטיבי שנתי, בדיקות MRI חוזרות אצל 774 מהמשתתפות ובדיקות נירופתולוגיות לאחר המוות אצל 1,287 נשים. גיל המשתתפות הממוצע בעת הכניסה למחקר היה 78.3, וגיל המעבר החציוני היה 49.

הקשר הבולט ביותר היה בחומר הלבן

החוקרים בחנו בנפרד נשים שעברו גיל מעבר טבעי ונשים שעברו גיל מעבר בעקבות ניתוח. הממצא המבני הבולט ביותר הופיע דווקא בקבוצת גיל המעבר הטבעי.

אצל נשים אלה, גיל מעבר מוקדם יותר לווה בקצב מהיר משמעותית של הצטברות מוקדים בחומר הלבן, המכונים white matter hyperintensities. מוקדים אלה נראים ככתמים בהירים בבדיקות MRI, קשורים בין היתר לשינויים בכלי הדם הקטנים במוח ונחשבים לסמן של פגיעה מוחית מצטברת.

בהשוואה בין נשים שגיל המעבר שלהן התרחש בגיל 47 לבין נשים שאצלן הוא התרחש בגיל 52, הפער בקצב הצטברות המוקדים הגיע בשיאו לכ-3.4% לשנה, ובהמשך ירד לכ-1.6%. לפי חישוב החוקרים, אישה שגיל המעבר שלה התרחש חמש שנים מוקדם יותר עשויה לצבור לאורך עשור כ-15% יותר נפח של מוקדים בחומר הלבן - אם הפער המרבי בקצב יישמר לאורך התקופה.

ההסתייגות הזאת חשובה: 15% אינו נתון שנמדד ישירות במשך עשור אצל כל אישה, אלא תרגום של המודל הסטטיסטי להבדל קל להבנה.

גם הזיכרון ירד מהר יותר

גיל מעבר מוקדם יותר לווה גם בירידה מהירה יותר במדד הקוגניטיבי הכללי ובזיכרון האפיזודי - היכולת לזכור אירועים וחוויות. הקשרים נותרו מובהקים גם לאחר תיקון סטטיסטי למספר רב של בדיקות.

החוקרים התאמו את הניתוח בין היתר לגיל, השכלה, עישון, מדד מסת גוף, שימוש בטיפול הורמונלי ונשאות של APOE ε4 - אחד מגורמי הסיכון הגנטיים החשובים לאלצהיימר.

לא נמצאו קשרים מובהקים באותה מידה בכל תחומי החשיבה. הקשר העקבי ביותר מבין תחומי הקוגניציה היה לזיכרון האפיזודי.

גם אבחון האלצהיימר הגיע מוקדם יותר

במהלך המעקב אובחנו 641 נשים עם אלצהיימר. גיל האבחון הממוצע היה 88.4 שנים. לפי מודל הזמן עד האבחון, כל שנה מוקדמת יותר בגיל המעבר לוותה בזמן קצר מעט יותר עד לאבחון אלצהיימר. החוקרים חישבו שפער של עשר שנים בגיל המעבר מתורגם לכ-2% הקדמה בזמן עד האבחון.

סביב גיל האבחון הממוצע במדגם, המשמעות היא שכאשר גיל המעבר התרחש עשר שנים מוקדם יותר, נותרו בממוצע כ-1.8 שנים פחות ללא אבחנת אלצהיימר.

עם זאת, הקשר לא היה אחיד לחלוטין בין סוגי גיל המעבר. הקשר לזמן עד אבחון אלצהיימר היה ברור יותר בנשים שעברו גיל מעבר ניתוחי, בעוד שהממצא המבני החזק בחומר הלבן הופיע דווקא בנשים עם גיל מעבר טבעי.

המוח לא הראה יותר פתולוגיה טיפוסית של אלצהיימר

אחד הממצאים המעניינים ביותר היה דווקא מה שלא נמצא.

ב-1,287 נשים שהיו להן נתונים נירופתולוגיים לאחר המוות, גיל המעבר לא לווה באופן מובהק בעומס כולל גבוה יותר של השינויים האופייניים למחלת אלצהיימר לאחר תיקון סטטיסטי.

הבדיקות כללו בין היתר את שלבי Braak, עומס רבדי עמילואיד ומדדים נוספים של פתולוגיית אלצהיימר.

לכן ייתכן שהקשר בין גיל מעבר מוקדם לבין ירידה קוגניטיבית אינו מוסבר רק באמצעות המסלול הקלאסי של עמילואיד וטאו.

רמז למסלול של כלי הדם במוח

הצטברות מוקדים בחומר הלבן עשויה לספק רמז למסלול אחר.

החוקרים מציינים כי ממצאים קודמים כבר הצביעו על קשר בין גיל המעבר לבין הזדקנות כלי הדם במוח. המחקר החדש מוסיף לכך מידע אורכי ומראה שהבדלים עשויים להמשיך ולהתעצם גם עשרות שנים לאחר הפסקת המחזור.

אסטרוגן משפיע על מערכות רבות במוח, ובהן פלסטיות עצבית, מיאלין, תפקוד המיטוכונדריה ומערכת החיסון. לכן משך החשיפה להורמוני המין עשוי להיות אחד ההסברים האפשריים לקשר.

אבל זה עדיין אינו מוכיח שהירידה באסטרוגן היא הסיבה הישירה לשינויים.

טיפול הורמונלי לא פתר את התמונה

החוקרים בדקו גם אם שימוש בטיפול הורמונלי סביב גיל המעבר משנה את הקשר.

לצורך הניתוח הם הגדירו טיפול הורמונלי כטיפול מערכתי באסטרוגן שהחל בתוך חמש שנים לפני או אחרי גיל המעבר. רק 490 נשים, 18.8% מהמדגם, עמדו בהגדרה הזאת.

לא נמצאה עדות יציבה לכך שהטיפול ההורמונלי שינה באופן מובהק את הקשר בין גיל המעבר לבין מסלולי השינוי המוחי.

מכאן אין להסיק שטיפול הורמונלי אינו משפיע על המוח, ובוודאי שלא שהוא מונע או אינו מונע אלצהיימר. המחקר לא תוכנן כניסוי אקראי של טיפול הורמונלי, ומספר המשתתפות שקיבלו טיפול בהתאם לחלון הזמן שהוגדר היה מוגבל.

גיל המעבר כסמן אמצע החיים

המשמעות המעשית שהחוקרים מציעים אינה להתחיל טיפול חדש, אלא להשתמש בגיל המעבר כסמן פשוט שניתן לדעת עליו שנים רבות לפני שמופיעים סימני דמנציה.

בניגוד לבדיקת מוח או סמן ביולוגי מורכב, גיל הפסקת המחזור הוא מידע שקל יחסית לקבל. אם מחקרים נוספים יאמתו את הקשרים, ייתכן שנשים שעברו גיל מעבר מוקדם יוכלו להיחשב לקבוצה שבה כדאי להקפיד במיוחד על גורמי סיכון הניתנים לשינוי - לחץ דם, סוכרת, עישון, שומנים בדם, פעילות גופנית ושינה.

החוקרים עצמם מתארים את גיל המעבר כ"סמן שניתן לזהות באמצע החיים" לצורך הערכת סיכון עתידית, ולא כגורם סיבתי מוכח.

גיל המעבר הוא אירוע שכמעט כל אישה עוברת, וגיל הופעתו מוכר לרבות מהנשים גם שנים לאחר מכן. לכן האפשרות להשתמש בו כסמן מוקדם יחסית לסיכון קוגניטיבי וכלי דם עשויה להיות רלוונטית גם למערכת הבריאות בישראל.

המשמעות אינה שנשים שעברו גיל מעבר מוקדם צפויות לפתח דמנציה. מדובר בהבדלים סטטיסטיים ממוצעים בתוך אוכלוסייה גדולה, ולא בתחזית אישית.

הקשר עשוי להיות משמעותי יותר כחלק מפרופיל סיכון הכולל גיל, לחץ דם, עישון, סוכרת, גנטיקה וגורמים נוספים.

מחקר ארוך - אבל עדיין תצפיתי

למחקר כמה יתרונות בולטים: מעקב שנמשך עד 18 שנה, בדיקות קוגניטיביות שנתיות, MRI חוזר ונתוני נתיחה שלאחר המוות.

אבל הוא אינו ניסוי ולכן אינו יכול לקבוע שגיל מעבר מוקדם גורם לנזק מוחי.

ייתכן שגיל מעבר מוקדם והזדקנות מוחית מהירה יותר נובעים שניהם מתהליך ביולוגי רחב יותר של הזדקנות, מבריאות כלי הדם או מגורמים שלא נמדדו במלואם.

גיל המעבר עצמו דווח בדיעבד על-ידי המשתתפות, ובמקרים של גיל מעבר ניתוחי לא היה מידע מלא על סוג הניתוח - למשל האם הוסרו שתי השחלות או נשמרו.

גם המדגם אינו מייצג את כולן

92.2% מהנשים במחקר היו לבנות ורק 6.6% שחורות. רמת ההשכלה הממוצעת הייתה גבוהה יחסית - כ-16 שנות לימוד.

בנוסף, הנשים שעברו MRI היו בריאות יותר ובעלות תפקוד קוגניטיבי טוב יותר בממוצע מהמדגם המלא. החוקרים השתמשו בשקלול סטטיסטי כדי לצמצם את ההטיה הזאת, אך לא ניתן לבטל אותה לחלוטין.

גם מידע על הריונות, הנקה וחלק מהחשיפות ההורמונליות לאורך החיים לא היה מלא.

לא כל "גיל מעבר מוקדם" הוא אותו דבר

המחקר מדגיש הבדל חשוב בין גיל מעבר טבעי לבין גיל מעבר ניתוחי.

הצטברות המוקדים בחומר הלבן הייתה קשורה באופן מובהק לגיל מעבר מוקדם דווקא אצל נשים שעברו גיל מעבר טבעי, ולא אצל נשים עם גיל מעבר ניתוחי.

לעומת זאת, הקשר לזמן עד אבחון אלצהיימר נטה להיות ברור יותר בקבוצת גיל המעבר הניתוחי.

המשמעות היא שאין מסלול יחיד ופשוט שבו "פחות אסטרוגן שווה יותר ניוון מוחי". אופן הירידה ההורמונלית, הסיבות לגיל המעבר ומחלות הרקע עשויים להיות חשובים לא פחות מהגיל עצמו.

לא הוכחה לטיפול מונע באלצהיימר

המחקר אינו מספק בסיס להתחלת טיפול הורמונלי כדי למנוע דמנציה, ואינו מראה שניתן לדחות את גיל המעבר או לשנות באמצעות טיפול את מסלול הזדקנות המוח.

הוא כן מצביע על כך שהיסטוריית הרבייה של אישה עשויה לספק מידע על בריאות המוח העתידית הרבה לפני הופעת סימנים קליניים.