השמנה של האם העבירה לעובר "מסר" ששינה את חילוף החומרים

השמנה של האם עשויה להשפיע על חילוף החומרים של הצאצאים עוד לפני לידתם באמצעות מסרים מולקולריים שעוברים דרך השליה. כך עולה ממחקר חדש בעכברים, שמציע מנגנון ישיר המחבר בין מצבה המטבולי של האם לבין פעילות הגנים בכבד העוברי והשפעות הנמשכות גם בבגרות.

החוקרים מאוניברסיטת נאנג'ינג וממוסדות נוספים בסין התמקדו בשלפוחיות חוץ-תאיות קטנות, sEVs - חלקיקים זעירים עטופי קרום שתאים מפרישים לדם ושיכולים לשאת חלבונים, RNA ומולקולות אחרות מאיבר אחד לאחר.

במודל של עכברות שהשמנתן נגרמה באמצעות תזונה, החוקרים הראו כי שלפוחיות שמקורן במחזור הדם של האם עברו את השליה והצטברו בכבד העוברי. הן נשאו בתוכן מיקרו-RNA הקשורים להשמנה ושינו את פעילותם של מנגנונים האחראים על בקרת גנים.

מסר מהאם לכבד העובר

הקשר בין השמנה אימהית לבין סיכון גבוה יותר להפרעות מטבוליות בצאצאים מוכר כבר שנים ממחקרים בבני אדם ובבעלי חיים.

השאלה הקשה יותר היא כיצד מצב מטבולי בגוף האם מתורגם לשינוי ביולוגי ארוך טווח אצל העובר.

המחקר החדש מציע תשובה אפשרית: השלפוחיות החוץ-תאיות פועלות כמעין מערכת משלוחים מולקולרית. הן יוצאות ממחזור הדם של האם, חוצות את המחסום השלייתי ומעבירות את תכולתן ישירות לאיברים של העובר.

במקרה שנבדק, האיבר המרכזי היה הכבד - אחד האיברים החשובים ביותר בוויסות רמות הגלוקוז בדם.

miR-29a-3p בלטה מעל היתר

כאשר החוקרים ניתחו את תכולת השלפוחיות מצאו כמה מולקולות מיקרו-RNA שרמתן השתנתה בעקבות ההשמנה.

בולטת במיוחד הייתה miR-29a-3p, שרמתה הייתה גבוהה בשלפוחיות של האימהות עם ההשמנה.

מיקרו-RNA אינם משנים את רצף הדנ"א עצמו. הם משפיעים על כמות החלבונים שתאים מייצרים באמצעות ויסות פעילותם של גנים ומולקולות RNA אחרות.

במחקר נמצא כי miR-29a-3p השפיעה על כמה אנזימים המעורבים בהוספה ובהסרה של קבוצות מתיל מהדנ"א. בכך היא שינתה את דפוסי המתילציה בכבד העוברי.

שינוי אפיגנטי - בלי שינוי בדנ"א

מתילציה היא אחת הדרכים שבהן התא קובע אילו גנים יהיו פעילים יותר ואילו פחות.

אפשר לחשוב עליה כשכבת הוראות היושבת מעל רצף הדנ"א. הרצף הגנטי נשאר זהה, אך דרך השימוש בו משתנה.

אחד האתרים שבהם החוקרים מצאו שינוי היה Pgc-1α, גן מרכזי בוויסות גלוקונאוגנזה - תהליך שבו הכבד מייצר גלוקוז מחומרים שאינם פחמימות.

רמת המתילציה באזור הזה ירדה, והגן נעשה פעיל מוקדם מהרגיל. כתוצאה מכך הופעל ייצור גלוקוז בכבד כבר בשלב העוברי.

ההשפעה לא הסתיימה בלידה

הממצא החשוב ביותר היה שהשינוי לא נעלם כאשר ההריון הסתיים.

הצאצאים הזכרים המשיכו להציג בבגרות פגיעה בוויסות הגלוקוז וברגישות לאינסולין. לפי הודעת החוקרים, ההפרעה נותרה גם כאשר הצאצאים קיבלו לאחר הגמילה תזונה רגילה.

הדבר מתאים לרעיון המכונה "תכנות התפתחותי": תנאים בתקופה העוברית עשויים לשנות את האופן שבו איברים ומערכות פועלים שנים לאחר מכן.

אלא שבמחקר הזה החוקרים לא הסתפקו בזיהוי תוצאה מאוחרת. הם עקבו אחר שרשרת של אירועים - מהשלפוחיות האימהיות, דרך miR-29a-3p ושינויי המתילציה, ועד Pgc-1α ותפקוד הכבד.

ניסיון לבסס מנגנון ולא רק מתאם

זו אחת מנקודות החוזק של העבודה.

מחקרים אפידמיולוגיים יכולים להראות שילדים לאימהות עם השמנה נמצאים בסיכון גבוה יותר להשמנה או לסוכרת, אבל קשה מאוד לדעת אם הסיבה היא סביבה תוך-רחמית, גנטיקה משותפת, תזונה משפחתית או שילוב ביניהם.

במודל העכברי ניתן להתערב ישירות בשלבים שונים של המסלול.

החוקרים השתמשו בסימון של השלפוחיות כדי לעקוב אחר מעברן דרך השליה, בדקו את תכולת המיקרו-RNA שלהן, ניתחו את דפוסי המתילציה בכבד והראו השפעה על מסלולים המעורבים בייצור גלוקוז.

לכן המחקר מספק ראיות מנגנוניות חזקות יותר ממתאם תצפיתי בלבד - אך הן עדיין ראיות מעכברים.

למה דווקא הזכרים

השפעות המטבוליות ארוכות הטווח שתוארו במאמר הודגמו בצאצאים זכרים. גם תקציר המאמר מדגיש במפורש שההשלכות המתמשכות על רגישות לאינסולין ועל תפקוד הכבד נמצאו בזכרים.

מכאן אי-אפשר להסיק שאין שום השפעה בנקבות, אלא שהמחקר הנוכחי אינו מספק אותה שרשרת ראיות ארוכת טווח אצלן.

הבדלים בין המינים בתכנות מטבולי עוברי מוכרים ממחקרים אחרים, ויכולים לנבוע מהורמונים, מהבדלים בתפקוד השליה או מביטוי גנים שונה. המחקר הנוכחי אינו פותר את השאלה הזאת.

לא רק "גנים רעים" שעוברים בתורשה

העבודה מעניינת גם משום שהיא מדגישה שהעברה בין-דורית של סיכון אינה חייבת להיות שינוי ברצף הגנטי.

הצאצא לא קיבל "גן להשמנה" חדש.

במקום זאת, הסביבה המטבולית של האם שינתה מסרים מולקולריים שהגיעו לעובר ושינו את האופן שבו חלק מהגנים שלו הופעלו.

זהו הבדל משמעותי בין תורשה גנטית לבין תכנות אפיגנטי.

לא אומר שהשמנה בהריון גורמת לילד לסוכרת

כאן נדרשת זהירות מיוחדת.

המחקר אינו מאפשר לכתוב שאישה עם השמנה "מעבירה סוכרת" לילד שלה.

לא כל צאצא של אם עם השמנה יפתח הפרעה מטבולית, וגם בבני אדם הסיכון מושפע מגנטיקה, משקל האב, תזונת הילד, פעילות גופנית, מצב סוציו-אקונומי, מחלות רקע, הנקה, תרופות ועוד גורמים רבים.

המחקר מצביע על מסלול ביולוגי אפשרי אחד בתוך מערכת מורכבת מאוד.

והמחקר כלל רק עכברים

זו המגבלה המרכזית ביותר.

לא נבדקו נשים הרות עם השמנה, לא נאספו שלפוחיות מדמן לצורך הוכחת המסלול ולא נבדק אם miR-29a-3p עוברת את השליה האנושית באותו דפוס.

גם מבנה השליה, משך ההריון, חילוף החומרים וקצב התפתחות הכבד שונים בין עכברים לבני אדם.

המחברים עצמם כותבים שהמנגנון "עשוי" לייצג מסלול אבולוציוני שמור - לא שהוא כבר הוכח בבני אדם.

אפשרות עתידית לבדיקת דם

אם בעתיד יתברר שגם בבני אדם קיימות שלפוחיות עם חתימה דומה, עשויה להתעורר אפשרות להשתמש בהן כסמנים ביולוגיים.

למשל, ניתן יהיה לבדוק אם רמות miR-29a-3p או שילוב של מיקרו-RNA בדם האם מנבאים מי מהעוברים נמצא בסיכון גבוה יותר לתכנות מטבולי בלתי רצוי.

אבל זו עדיין אפשרות מחקרית בלבד.

המחקר לא הגדיר סף אבחנתי, לא בדק את דיוקו של סמן כזה בנשים ולא הראה שניתן לחזות באמצעותו סוכרת אצל ילדים.

אפשרות להתערב - אבל לא בהריון כרגע

המסלול מעלה גם שאלה טיפולית.

אם שלפוחיות או miR-29a-3p הן חלק מהשרשרת הסיבתית, ייתכן שבעתיד ניתן יהיה להשפיע עליהן.

אבל טיפול במיקרו-RNA בזמן הריון מעלה בעיות בטיחות מורכבות במיוחד. מולקולה אחת יכולה להשפיע על גנים רבים, והתערבות במנגנון שמתכנת איברים עובריים עלולה ליצור השפעות בלתי צפויות.

לכן אין במחקר בסיס לתת תרופה, תוסף או טיפול כלשהו בהריון כדי לשנות את המסלול שנמצא.

המשמעות המיידית פשוטה יותר

אם יהיה למחקר מסר מעשי כבר כיום, הוא אינו "לטפל ב-miR-29a-3p".

הוא מחזק את ההבנה שהבריאות המטבולית לפני ההריון ובמהלכו עשויה להשפיע על סביבת ההתפתחות של העובר.

עם זאת, גם כאן חשוב להימנע מהאשמת נשים. משקל מושפע מגנטיקה, מצב רפואי, תרופות, סביבה, הכנסה, זמינות מזון וגורמים רבים נוספים, והמחקר אינו מחקר על התנהגות או אחריות אישית.

השמנה וסוכרת מסוג 2 הן בעיות בריאות מרכזיות גם בישראל, והשמנה לפני הריון מלווה בסיכון גבוה יותר לסוכרת הריון, יתר לחץ דם וסיבוכים נוספים.

המחקר מוסיף שאלה אחרת: האם חלק מהשפעת המצב המטבולי של האם ממשיך הרבה מעבר ללידה באמצעות תכנות מוקדם של איברי העובר.

אם המסלול יאומת בבני אדם, הדבר עשוי בעתיד לעודד מחקרים ישראלים על שלפוחיות חוץ-תאיות ומיקרו-RNA בנשים הרות ועל הקשר ביניהן לבין בריאות הילדים.

אבל נכון להיום אין בדיקה קלינית כזאת ואין המלצת טיפול המבוססת על הממצא.

לא מדובר בחידוש של עצם הקשר

כבר לפני המחקר החדש פורסמו עבודות שהראו כי השמנה אימהית יכולה להשפיע על מטבוליזם ועל ביטוי מיקרו-RNA בכבד של צאצאי עכברים.

Nature Communications עצמו מפנה, בין היתר, למחקר מ-2021 שבחן הפרעות מטבוליות וביטוי מיקרו-RNA בכבד של צאצאים זכרים בעקבות השמנה אימהית.

החידוש המרכזי כאן הוא פירוט מסלול העברה ישיר יותר: שלפוחיות מהאם → מעבר דרך השליה → מיקרו-RNA בכבד העוברי → שינוי מנגנוני מתילציה → הפעלת Pgc-1α → שינוי בייצור גלוקוז → הפרעה מטבולית מתמשכת.

עדיין לא מחקר בבני אדם

המחקר מומן בעיקר בידי גופי מחקר ציבוריים בסין, ובהם הקרן הלאומית למדעי הטבע של סין, תוכניות המחקר הלאומיות בתחומי מדע וטכנולוגיה, CAMS Innovation Fund וקרן הפוסט-דוקטורט הסינית. המחברים הצהירו שאין להם ניגודי עניינים.

המשמעות המדעית של העבודה היא שהיא מציעה מסלול מפורט שבאמצעותו סביבה אימהית יכולה להשאיר "זיכרון" ביולוגי בכבד של הדור הבא. אבל הדרך ממודל כזה לרפואה אנושית ארוכה.

צריך קודם להראות שאותן שלפוחיות עוברות את השליה האנושית, שהן נושאות את אותו מיקרו-RNA בכמות משמעותית, שהשינויים האפיגנטיים דומים, ושהם מנבאים הפרעה מטבולית בילדים.

רק לאחר מכן יהיה אפשר לשאול אם ניתן להשתמש במסלול לאבחון או למניעה.