איבר שלא נהוג להגן עליו בהקרנות עשוי להשפיע על הישרדות

איבר קטן מאחורי עצם החזה, שעד לפני שנים לא רבות נחשב כמעט חסר חשיבות אצל מבוגרים, עשוי להתברר כגורם שיש להביא בחשבון בעת תכנון הקרנות נגד סרטן הריאה. מחקר חדש מצא כי חשיפה לא מכוונת של התימוס לקרינה לוותה בסיכון גבוה יותר להתפתחות גרורות ובתוצאות הישרדות גרועות יותר - בעיקר אצל חולים שהבלוטה שלהם הייתה שמורה יחסית לפני תחילת הטיפול.

המחקר, שפורסם ב-Annals of Oncology, כלל 1,107 חולים בסרטן ריאה מסוג תאים לא קטנים, NSCLC, בשלוש אוכלוסיות נפרדות. החוקרים השתמשו במערכת בינה מלאכותית כדי להעריך את מצבו של התימוס בבדיקות CT שנעשו לפני הטיפול, ולאחר מכן חישבו מתוכניות ההקרנה את מנת הקרינה הממוצעת שהגיעה אליו.

איבר חיסוני שלא נחשב יעד להגנה

התימוס ממלא תפקיד מרכזי בהבשלה וביצירת המגוון של תאי T, מהמרכיבים החשובים של מערכת החיסון הנרכשת. הוא פעיל במיוחד בילדות ובהתבגרות ולאחר מכן מתנוון בהדרגה, ולכן במשך שנים נתפס כאיבר בעל משמעות מצומצמת יחסית בבגרות.

התפיסה הזאת משתנה. מחקרים שפורסמו השנה ב-Nature, חלקם בידי אותה קבוצת חוקרים, מצאו כי מצב טוב יותר של התימוס בבוגרים לווה בתמותה נמוכה יותר ובתוצאות טובות יותר של אימונותרפיה נגד כמה סוגי סרטן.

למרות זאת, בתכנון הקרנות לחזה התימוס אינו נחשב כיום בדרך כלל ל"איבר בסיכון" שיש להגביל באופן שגרתי את מנת הקרינה המגיעה אליו, כפי שנעשה למשל עם הלב והריאות.

שלוש קבוצות - אותו כיוון

הקבוצה הראשונה כללה 460 חולים מהניסוי האקראי RTOG-0617. הקבוצה השנייה כללה 422 חולים שטופלו בכימותרפיה ובהקרנות בשגרה הקלינית. הקבוצה השלישית כללה 225 חולים שקיבלו כימותרפיה והקרנות ולאחר מכן דורבלומאב - אימונותרפיה המשמשת כטיפול משלים בחלק מחולי סרטן הריאה בשלב III.

בשלוש העוקבות נמצא אותו דפוס כללי: ככל שמנת הקרינה הממוצעת לתימוס הייתה גבוהה יותר, כך עלה הסיכון לגרורות מרוחקות לאחר תיקון סטטיסטי לגורמים מבלבלים.

יחסי הסיכון המתוקננים שנמסרו היו 1.29 בקבוצת RTOG-0617, 1.33 בקבוצת הכימותרפיה וההקרנות ו-1.95 בקבוצה שקיבלה גם דורבלומאב. ההבדלים היו מובהקים סטטיסטית בשלוש הקבוצות.

התקציר מדווח גם כי כל תוספת של 1 גריי במנה הממוצעת לתימוס הייתה קשורה לעלייה מוערכת של כ-1.57%-4.21% בסיכון לגרורות, בהתאם לעוקבה. ([סקייינס דירקט][1])

דווקא כשהתימוס היה שמור

אחת התוצאות המשמעותיות ביותר הופיעה כאשר החוקרים חילקו את החולים לפי מצבו של התימוס לפני הטיפול.

אצל חולים שמדד בריאות התימוס שלהם היה גבוה יחסית, הקשר בין מנת הקרינה לבין התוצאות הגרועות היה בולט. אצל מי שהתימוס שלהם כבר היה במצב ירוד מלכתחילה לא נמצא קשר ברור דומה.

הממצא מתאים להשערה שלפיה הקרינה פוגעת בתפקוד חיסוני שעדיין קיים. אם הבלוטה כבר מנוונת מאוד, ייתכן שיש פחות פעילות חיסונית שניתן לפגוע בה.

זו פרשנות ביולוגית סבירה - אך עדיין אינה הוכחה למנגנון.

יותר מ-35 גריי

ניתוח מוקדם יותר של שתי העוקבות הראשונות, שהוצג בכנס AACR באפריל, הצביע על מנה ממוצעת של 35 גריי כסף שמעליו נמצא קשר מובהק יותר לתוצאות גרועות.

אצל חולים בעלי תימוס שמור, חשיפה של יותר מ-35 גריי לוותה בסיכון גבוה יותר לגרורות: יחס סיכון מתוקנן של 1.32 ב-RTOG-0617 ושל 2.15 בעוקבת הטיפול השגרתית. לתמותה מכל סיבה נמצאו יחסי סיכון של 1.20 ושל 2.02, בהתאמה.

אלא ש-35 גריי אינו כיום "גבול בטיחות" רפואי. זהו סף שנגזר מהנתונים במחקר, ולא ערך שאומת בניסוי קליני שתוכנן מראש.

הקשר היה חזק במיוחד בעידן האימונותרפיה

הקבוצה שקיבלה דורבלומאב מעניינת במיוחד.

אימונותרפיה מסוג זה מבקשת לשחרר את הבלמים מעל תאי T כדי לאפשר להם לתקוף את הגידול. התימוס הוא האיבר שבו תאי T עוברים תהליכי הבשלה וברירה.

לכן האפשרות שקרינה לתימוס תפגע במערכת החיסון דווקא לפני טיפול שמסתמך עליה יוצרת מנגנון ביולוגי מתקבל על הדעת.

ואכן, בקבוצת HARVARD-DURVA התקבל יחס הסיכון הגבוה ביותר לגרורות, 1.95.

אבל אין להסיק מכך שהקרנת התימוס "מבטלת" את הדורבלומאב. מספר החולים בקבוצה הזאת היה 225, והיא הייתה עוקבה תצפיתית ולא ניסוי אקראי בשאלת החשיפה לתימוס.

גם התימוס עצמו השתנה אחרי הקרינה

לחוקרים הייתה ראיה נוספת שתמכה באפשרות שהקרינה אכן פוגעת בבלוטה.

בבדיקות CT שנעשו כשנה לאחר הטיפול נמצא שככל שמנת הקרינה לתימוס הייתה גבוהה יותר, כך חלה ירידה גדולה יותר במדד הרדיולוגי ששימש להערכת בריאותו.

במקביל נמצאו ספירות נמוכות יותר של לימפוציטים במחזור הדם אצל חולים שקיבלו מנות קרינה גבוהות יותר לתימוס.

הממצאים מתיישבים עם פגיעה אפשרית בכשירות החיסונית, אבל אינם מוכיחים שכל העלייה בגרורות נגרמה דווקא דרך אובדן תפקוד התימוס.

אולי אפשר להרחיק ממנו את הקרינה

החלק המעשי של העבודה עשוי להיות החשוב ביותר.

החוקרים לקחו מקרה לדוגמה שבו התימוס קיבל מנת קרינה גבוהה ובנו מחדש את תוכנית ההקרנה במטרה לחסוך ככל האפשר את החשיפה לבלוטה.

הם הצליחו להפחית את המנה הממוצעת לתימוס אל מתחת ל-35 גריי בלי לפגוע בכיסוי הקרינתי של הגידול ובלי לחרוג מהמגבלות המקובלות של הלב והריאות.

זה עדיין ניסוי היתכנות במקרה בודד, ולא הוכחה שאפשר לבצע זאת אצל כל חולה.

מיקום הגידול, בלוטות הלימפה והשדות הדרושים לטיפול משתנים מאוד, ובחלק מהמקרים ייתכן שלא יהיה אפשר להפחית את מנת הקרינה לתימוס בלי להתפשר על יעדים חשובים יותר.

לא מדובר בניסוי אקראי על התימוס

זו המגבלה העיקרית של המחקר.

אומנם 460 מהחולים השתתפו בניסוי האקראי RTOG-0617, אבל הם לא הוקצו באקראי לקבל יותר או פחות קרינה לתימוס. החשיפה לבלוטה נבעה מהאנטומיה ומתוכנית ההקרנה.

לכן גם בעוקבה הזאת, הניתוח הנוגע לתימוס הוא תצפיתי.

ייתכן למשל שגידולים מסוימים או בלוטות לימפה הממוקמים קרוב יותר לתימוס מחייבים שדה הקרנה שונה וגם מלווים מלכתחילה בפרוגנוזה אחרת. החוקרים תיקנו סטטיסטית למשתנים קליניים מרכזיים, אך במחקר תצפיתי אי-אפשר לבטל לחלוטין ערבוב כזה.

המחקר לא מוכיח שהגנה על התימוס מצילה חיים

זהו גם ההבדל בין מה שהמחקר מצא לבין השלב הבא.

הוא מצא קשר עקבי בין מנת קרינה גבוהה יותר לתימוס לבין יותר גרורות ותמותה גבוהה יותר, והציג סימנים ביולוגיים התואמים לפגיעה בבלוטה.

הוא לא בדק בניסוי אקראי האם חולים שתוכנית ההקרנות שלהם תוכננה במכוון כדי להגן על התימוס חיים יותר או מפתחים פחות גרורות.

ניסוי כזה יהיה הדרך הישירה לבדוק אם שינוי בתכנון הקרינה עצמו משפר תוצאות.

הממצא עשוי להיות רלוונטי ישירות למרכזים האונקולוגיים בישראל. כימותרפיה והקרנות ולאחריהן אימונותרפיה הן חלק מהטיפול המקובל בחלק מהחולים עם NSCLC מקומי מתקדם, והקרנות מתוכננות ממילא באופן ממוחשב תוך הגדרת הגידול ואיברים שיש להגן עליהם.

אם הממצאים יאומתו, השינוי הדרוש אינו בהכרח תרופה חדשה אלא הוספת התימוס לתהליך התכנון כאיבר שיש להביא בחשבון - לפחות אצל חולים שבהם הוא עדיין שמור.

המחברים עצמם נזהרים יותר מהכרזה על "איבר בסיכון", ומציעים בשלב זה לראות בו איבר בעל עניין בתכנון הקרינה ולבדוק באופן פרוספקטיבי אסטרטגיות לחיסכון בקרינה.

אותה קבוצה כבר מצאה שהתימוס חשוב באימונותרפיה

המחקר החדש אינו עומד לבדו.

במרס 26' פרסמה חלק מאותה קבוצת חוקרים ב-Nature מחקר ב-3,476 חולי סרטן שקיבלו מעכבי נקודות בקרה חיסוניות. אצל חולי סרטן ריאה, מצב טוב יותר של התימוס לפני הטיפול לווה בסיכון נמוך יותר להתקדמות המחלה ולתמותה. החוקרים מצאו גם התאמה בין מצב התימוס לבין מגוון קולטני תאי T וסמנים לפעילותו.

מחקר נוסף מאותה תקופה, בשתי אוכלוסיות גדולות של מבוגרים ללא תסמינים, מצא כי מצב תימוס טוב יותר לווה בתמותה נמוכה יותר ובסיכון נמוך יותר לסרטן הריאה.

העבודה הנוכחית הולכת צעד אחר: במקום לשאול רק אם תימוס בריא הוא סמן לפרוגנוזה טובה יותר, היא בודקת מה קורה כאשר טיפול נגד הסרטן עצמו מקרין אותו.

מועמד חדש להגנה בזמן הקרנות

המחקר מעלה אפשרות פשוטה יחסית אך משמעותית: כאשר מקרינים גידול בריאה, ייתכן שלא רק הגידול, הלב והריאות צריכים להופיע על מפת הסיכון של הרופא, אלא גם איבר חיסוני קטן שנותר פעיל אצל חלק מהמבוגרים.

הראיות עדיין אינן מספיקות לשינוי אוטומטי של תוכניות טיפול. סף 35 גריי אינו הנחיה רפואית, לא הוכח שחיסכון בקרינה לתימוס מפחית גרורות, ואין מקום לשנות טיפול של חולה על בסיס המחקר בלבד.

אבל העובדה שהקשר חזר בשלוש אוכלוסיות שונות, היה בולט במיוחד אצל בעלי תימוס שמור ולווה בהידרדרות מדידה של הבלוטה לאחר הקרינה הופכת את השאלה לראויה לבדיקה קלינית מתוכננת.