תזמון הטיפול בסרטן לפי "שעון" הגידול שיפר את התוצאה

לא רק סוג התרופה והמינון עשויים לקבוע עד כמה טיפול נגד סרטן יעבוד. מחקר חדש מצביע על גורם נוסף שעשוי להיות חשוב: השעה שבה הטיפול ניתן.

חוקרים מאוניברסיטת שיאמן בסין מצאו כי גידולים סרטניים בעכברים משחררים למחזור הדם שלפוחיות חוץ-תאיות שמקורן בגידול בקצב משתנה לאורך היממה. גם הרכב החלבונים שבתוך השלפוחיות השתנה לפי השעה. כאשר החוקרים התאמו את שעת מתן הטיפול לשעה שבה חלבון המטרה היה בשיא, יעילות הטיפול נגד הגידול השתפרה.

שלפוחיות עם חותמת זמן

שלפוחיות חוץ-תאיות הן חלקיקים זעירים עטופי קרום שתאים משחררים לסביבה ולמחזור הדם. הן מכילות חלבונים, חומצות גרעין וחומרים נוספים ומשמשות כאמצעי תקשורת בין תאים.

גם תאי סרטן משחררים שלפוחיות כאלה. חלקן מסייעות לשינוי סביבת הגידול, לדיכוי תגובה חיסונית, ליצירת כלי דם ולהתפשטות המחלה.

הבעיה היא שברגע שהשלפוחיות נמצאות בדם קשה לדעת מתי בדיוק הן נוצרו. החוקרים פיתחו לשם כך את ctEV-CLOCK - שיטה שמאפשרת לבודד שלפוחיות חדשות שמקורן בגידול לפי חלונות זמן של כ-12 שעות.

השיטה משלבת סימון מטבולי שמעניק לשלפוחיות מעין "חותמת זמן" עם זיהוי ממוקד של סמנים שמקורם בתאי הגידול.

הגידול אינו משדר אותו דבר כל היום

החוקרים בחנו כמה מודלים סרטניים בעכברים, ובהם סרטן שד מסוג 4T1 ומלנומה מסוג B16-F10.

הם מצאו שמספר השלפוחיות שמקורן בגידול משתנה לאורך מחזור היום והלילה. חשוב מכך, גם הרכב החלבונים שהן נושאות השתנה בהתאם לשעה.

כלומר, הגידול אינו מערכת ביולוגית קבועה שמפרישה כל הזמן אותו חומר באותה כמות.

יש לו מחזוריות.

מבחינת טיפול ממוקד, זו עשויה להיות נקודה קריטית: אם חלבון מסוים שעליו פועלת תרופה עולה ויורד לאורך היממה, ייתכן שלתרופה יש חלון שבו המטרה שלה זמינה יותר.

השעה שינתה את יעילות הטיפול

החוקרים בחנו את הרעיון בשני מודלים טיפוליים.

במודל של סרטן השד הם התמקדו באנזים HPSE, הפרנאז. רמתו בשלפוחיות שמקורן בגידול השתנתה לפי השעה. כאשר טיפול מעכב HPSE ניתן בתזמון שתאם את שיא רמת החלבון, השפעתו נגד הגידול הייתה טובה יותר.

במודל המלנומה התמקדו ב-CD47, חלבון שמסייע לתאי סרטן להימנע מבליעה בידי תאים של מערכת החיסון.

גם רמת CD47 בשלפוחיות השתנתה לאורך היממה. מתן הטיפול נגד CD47 בשעה המתאימה למחזור הזה הביא לדיכוי טוב יותר של הגידול מאשר מתן אותו טיפול בשעה אחרת.

בחלק מהניסויים נכללו שבעה עכברים בכל קבוצת זמן, ולכן מדובר במדגמים קטנים האופייניים למחקר מנגנוני מוקדם.

אותה תרופה - תוצאה אחרת

זו אחת הנקודות המעניינות במחקר.

החוקרים לא החליפו תרופה, לא העלו מינון ולא הוסיפו טיפול אחר.

המשתנה היה הזמן.

הרעיון הזה מכונה כרונותרפיה - התאמת טיפול למחזור הביולוגי של הגוף.

כבר ידוע שמערכת החיסון, רמות הורמונים, חילוף חומרים ואף קצב תיקון דנ"א משתנים לאורך היממה. מחקרים קודמים הציעו ששעת מתן כימותרפיה, אימונותרפיה או הקרנות עשויה להשפיע על תוצאות בחלק מהמצבים.

כאן החידוש מגיע מהגידול עצמו

העבודה החדשה מוסיפה שכבה אחרת.

לא רק הגוף של המטופל משתנה במהלך היממה - גם הגידול עצמו עשוי לשנות באופן מחזורי את מה שהוא מפריש ואת כמות החלבונים שעליהם פועלות תרופות.

החוקרים מתארים את התנודות בשלפוחיות שמקורן בגידול כ"שכבת בקרה" נוספת בביולוגיה הסרטנית, שעשויה לשמש בעתיד לתכנון טיפול המותאם לזמן.

במילים אחרות, בעתיד ייתכן שלא יהיה מספיק לשאול איזה חלבון נמצא בגידול, אלא גם מתי הוא נמצא ברמה הגבוהה ביותר.

לא קיימת "שעת קסם" לטיפול בסרטן

מכאן נדרשת הסתייגות חשובה.

המחקר אינו אומר שטיפול בסרטן יעיל יותר בבוקר או בערב באופן כללי.

לעכברים יש מחזור פעילות שונה מזה של בני אדם, והם פעילים בעיקר בלילה.

בנוסף, כל גידול עשוי להיות בעל מחזור אחר, וכל חלבון מטרה עשוי להגיע לשיא בזמן שונה. גם סוג התרופה יכול לשנות את התמונה.

לכן לא ניתן לתרגם את השעות שנבדקו בעכברים לשעה מומלצת בבית חולים.

השיטה עדיין אינה בדיקה לחולה

גם ctEV-CLOCK אינה בדיקה שאפשר לקחת כיום למרפאה.

השיטה כוללת שימוש ב-Ac4ManNAz לצורך הסימון המטבולי. בתהליך ביקורת העמיתים העיר אחד הסוקרים שהחומר אינו מאושר לשימוש בבני אדם.

המחברים השיבו שמטרתם העיקרית היא בשלב זה לבדוק אם שלפוחיות שמקורן בגידול מציגות מחזוריות ולגלות חלונות טיפוליים במודלים פרה-קליניים, ולא להציע שימוש קליני ישיר בשיטה.

לפני שתהיה לכך משמעות לחולים יהיה צורך לפתח דרך בטוחה ופשוטה למדוד את המחזוריות הזאת בגוף האדם.

מדוע זה מעניין בישראל

המשמעות הפוטנציאלית מעניינת במיוחד באונקולוגיה משום שתזמון הוא משתנה זול יחסית.

אם ניסויים בבני אדם יראו שאותו טיפול יעיל יותר בשעה מסוימת, ניתן עקרונית לשפר את הטיפול בלי לפתח מולקולה חדשה.

הדבר עשוי להיות רלוונטי במיוחד בישראל, שבה מרכזים אונקולוגיים גדולים נותנים טיפולים ממוקדים ואימונותרפיים למספר רב של מטופלים מדי יום. שינוי תזמון, אם יוכח בעתיד כיעיל, יהיה בעיקר אתגר קליני ולוגיסטי ולא בהכרח טכנולוגי יקר.

אבל כרגע זו אפשרות עתידית בלבד.

הפער בין עכבר לאדם עדיין גדול

כל ניסויי היעילות הטיפולית נעשו בעכברים.

אין במחקר חולי סרטן שקיבלו אותה תרופה בשעות שונות, ואין נתון על הישרדות, תגובה לטיפול או תופעות לוואי בבני אדם.

המחזוריות בבני אדם עלולה להיות פחות מסודרת בגלל שינה לא אחידה, משמרות, תרופות, תזונה, גיל, מחלות רקע והבדלים בין גידולים.

אפילו אם השלפוחיות האנושיות יציגו מחזור יומי, לא ברור אם השיא יהיה יציב מספיק כדי לבנות סביבו טיפול.

גם הקשר בין השלפוחיות ליעילות עדיין מורכב

ביקורת העמיתים עצמה מראה עד כמה החוקרים והסוקרים נזהרו בפרשנות.

אחד הסוקרים העיר כי בחלק מהנתונים אומנם נמצא קשר בין תזמון הטיפול לבין יעילותו, אך הדבר אינו מוכיח שכל השיפור נגרם ישירות מהשלפוחיות החוץ-תאיות עצמן. הוא ביקש מהחוקרים לחזק את הניסויים המנגנוניים והכימות.

כלומר, המחקר מספק ראיות חזקות למחזוריות ביולוגית ולערך של תזמון, אבל שרשרת הסיבתיות המלאה עדיין דורשת מחקרים נוספים.

עניין מסחרי סביב השיטה

למחקר יש גם היבט של קניין רוחני.

חמישה מהמחברים - Y.S., Y. Zhang, J.H., Q.W. ו-S.L. - רשומים כממציאים בבקשת פטנט שהגישה אוניברסיטת שיאמן על שיטת ctEV-CLOCK.

שלושה מהם - Y.S., Y. Zhang ו-J.H. - רשומים גם בבקשת פטנט נוספת הנוגעת לטיפול נגד CD47 המתוזמן לפי השעה.

שתי הבקשות עדיין נמצאות בבחינה. יתר המחברים הצהירו שאין להם ניגודי עניינים.

הדבר אינו פוסל את המחקר, שעבר ביקורת עמיתים, אך ראוי לציין אותו כאשר מדברים על האפשרות ליישם את השיטה בעתיד.

השלב הבא - בני אדם

השאלה החשובה כעת היא אם גם גידולים אנושיים משחררים שלפוחיות בדפוס יומי יציב ובעל משמעות טיפולית.

אם התשובה תהיה חיובית, יהיה צורך לבדוק האם ניתן למדוד את הדפוס באמצעות דגימות דם רגילות, האם הוא חוזר על עצמו לאורך זמן, ואם טיפול בשעת השיא באמת משפר תוצאות קליניות.

רק ניסויים כאלה יוכלו לענות על השאלה אם כרונותרפיה המותאמת ל"שעון" של הגידול עצמו יכולה להפוך לכלי באונקולוגיה.

בינתיים, המחקר מציע שינוי תפיסתי מעניין: גידול סרטני אינו רק מטרה שמשתנה בין חולה לחולה - הוא עשוי להיות מטרה שמשתנה גם משעה לשעה.