תאי התמיכה במוח עלולים להפוך עם הגיל לחלק מהבעיה

תאים שמטרתם לתמוך בתאי העצב ולבודד את שלוחותיהם עלולים להפוך עם ההזדקנות לחלק מהמנגנון שפוגע בתפקוד המוח. כך עולה ממחקר חדש שפורסם ב-25.8.26 בכתב העת Nature Medicine, ומשלב עשרות שנות נתונים קוגניטיביים בבני אדם עם בדיקות רקמת מוח וניסויים ממוקדים בעכברים.

במוקד המחקר נמצאים אוליגודנדרוציטים - תאי גלייה שמייצרים מיאלין, מעטפת שומנית המקיפה את האקסונים, כלומר שלוחות תאי העצב, ומאפשרת לאותות חשמליים לעבור בהם במהירות וביעילות.

החוקרים מצאו שאצל אנשים שקצב הירידה הקוגניטיבית שלהם היה חמור יותר נראו לאחר המוות פחות אקסונים גדולים עטופי מיאלין, מיאלין עבה יותר בחלק מהסיבים שנותרו ועלייה באוכלוסיות מסוימות של אוליגודנדרוציטים שהציגו פעילות מופחתת של מסלול ההגנה NRF2.

קבוצה שנבחנה מילדות ועד זקנה

אחד היתרונות יוצאי הדופן של המחקר הוא מקור הנתונים האנושי שלו.

החוקרים הסתמכו על Lothian Birth Cohort 1936, קבוצה של אנשים שנולדו בסקוטלנד ב-1936 ורבים מהם עברו כבר בגיל 11 מבחן אינטליגנציה במסגרת סקר לאומי. עשרות שנים לאחר מכן גויסו מחדש 1,091 מהם למחקר הזדקנות, כשהיו סביב גיל 70.

מבין 1,017 המשתתפים שהיו להם נתונים תקפים מגיל 11 ומגיל 70, ל-866 היו גם בדיקות קוגניטיביות חוזרות לאחר גיל 70.

הם נבדקו מדי כשלוש שנים עד גיל 82 במבחנים שבחנו בין היתר זיכרון, מהירות עיבוד ויכולת חזותית-מרחבית. כמעט כל המשתתפים שנבדקו לאורך התקופה הציגו ירידה כלשהי, אך קצב הירידה השתנה מאוד מאדם לאדם.

היתרון בגישה הזאת הוא שהחוקרים לא הסתפקו בשאלה מי תפקד טוב יותר או פחות בגיל 80. הם יכלו לחשב לכל אדם מסלול אישי של שינוי קוגניטיבי לאורך יותר מעשור.

המוח לאחר המוות סיפק את הרמז

השלב הבא נשען על משתתפים שתרמו את מוחם למחקר לאחר מותם.

כאן חשוב לסייג: אף שקבוצת לותיאן כוללת מאות אנשים עם נתוני מעקב, בדיקות רקמת המוח המפורטות נעשו במספר קטן בהרבה של תורמים.

בחלק מהבדיקות המיקרוסקופיות השתתפו 21-13 מוחות בלבד, וריצוף RNA ברמת גרעין בודד בוצע ב-14 תורמים. לכן מדובר בממצאים ביולוגיים עמוקים אך המבוססים על תת-מדגם קטן.

למרות זאת, דפוס מעניין חזר בכמה סוגי בדיקות: ככל שמסלול הירידה הקוגניטיבית של האדם היה חמור יותר, כך נמצאו פחות אקסונים גדולים עטופי מיאלין ומעטפת המיאלין סביב חלק מהאקסונים הייתה עבה יותר.

זהו ממצא מפתיע, משום שמיאלין נחשב בדרך כלל חיוני לתפקוד תקין של מערכת העצבים. המחקר מציע שלא רק מחסור במיאלין עשוי להיות בעייתי - גם ארגון לא תקין או עודף מיאלין במקומות מסוימים עשויים להעיד על תפקוד לקוי של המערכת.

יותר תאים - אבל פחות תפקוד תקין

החוקרים גילו גם שלא מדובר בפשטות באובדן של האוליגודנדרוציטים.

דווקא אצל אנשים עם ירידה קוגניטיבית חמורה יותר נמצאה עלייה באוכלוסיות מסוימות של התאים האלה, אולם פרופיל ביטוי הגנים שלהם השתנה.

אחד המסלולים הבולטים ביותר היה NRF2.

NRF2 הוא גורם שעתוק שמפעיל מאות גנים המעורבים בין היתר בהגנה מפני עקה חמצונית, טיפול בנזק תאי, חילוף חומרים, אוטופגיה ושמירה על יציבות התא. החוקרים מצאו ירידה בפעילות המסלול בתתי-סוגים של אוליגודנדרוציטים אצל אנשים שמצבם הקוגניטיבי הידרדר מהר יותר.

בדיקות חלבון ברקמה אישרו שפחות אוליגודנדרוציטים ביטאו NRF2 אצל אנשים עם ירידה קוגניטיבית חמורה.

הניסוי בעכברים חיזק את החשד

החלק שמחזק את האפשרות שמדובר ביותר ממתאם הגיע מניסוי בבעלי חיים.

החוקרים יצרו עכברים שבהם ניתן היה להפחית באופן ממוקד את NRF2 דווקא באוליגודנדרוציטים. ההתערבות הופעלה בגיל שישה חודשים, לאחר שחלק גדול מתהליך יצירת האוליגודנדרוציטים כבר הושלם.

כשהעכברים התבגרו נמצאו אצלם שינויים שדמו לאלה שנראו ברקמות האנושיות: מיאלין עבה יותר ושינוי בהתפלגות האקסונים העטופים במיאלין לכיוון סיבים בעלי קוטר קטן יותר.

גם בבדיקות התנהגותיות נמצאה השפעה קוגניטיבית.

עם זאת, כדאי לדייק כאן: המאמר אינו מתאר פשוט "קריסה בזיכרון" לאחר מחיקת NRF2. עכברי הביקורת הראו שיפור מסוים בביצועים לאורך הזמן, ואילו אצל העכברים שבהם NRF2 הופחת באוליגודנדרוציטים השיפור הזה נחלש.

לכן הניסוח המדויק יותר הוא שהפחתת NRF2 פגעה במסלול התקין של הביצועים הקוגניטיביים ושיחזרה חלק מהפתולוגיה שנקשרה לירידה קוגניטיבית בבני אדם.

התאים אינם רק קורבנות

זהו החידוש המרכזי במחקר.

במשך שנים רבות אוליגודנדרוציטים נתפסו בעיקר כתאים תומכים: הם מייצרים מיאלין, מספקים תמיכה מטבולית לאקסונים ועוזרים למערכת העצבים לפעול במהירות.

כבר היה ידוע שהזדקנות פוגעת במיאלין וששינויים בחומר הלבן מלווים ירידה קוגניטיבית. מה שנותר פחות ברור הוא אם האוליגודנדרוציטים עצמם פשוט נפגעים מהזדקנות המוח או משתתפים באופן פעיל בתהליך.

השילוב בין הנתונים האנושיים לניסוי הממוקד בעכברים מחזק את האפשרות השנייה.

"המחקר הזה שינה באופן יסודי את הדרך שבה אנחנו חושבים על תאי המוח האלה בהזדקנות", אמרה החוקרת הראשית פרופ' ורוניק מירון. לדבריה, אוליגודנדרוציטים נתפסו במשך שנים כתאים מועילים, ואילו המחקר מצביע על כך שבמצב לא תקין הם עשויים לתרום לפגיעה קוגניטיבית.

מטרה אפשרית לתרופות

NRF2 מושך עניין מיוחד משום שאין מדובר במסלול ביולוגי שאי אפשר להשפיע עליו.

תרופות מסוימות שכבר נמצאות בשימוש רפואי מסוגלות להפעיל את NRF2. הדוגמה הבולטת היא דימתיל פומרט, המשמשת לטיפול בטרשת נפוצה ופועלת בין היתר דרך מסלול זה.

החוקרים מציינים שמחקרים קודמים מצאו ששפעול NRF2 עשוי להשפיע לטובה גם על תפקודים עצביים אצל חולי טרשת נפוצה, ולכן עולה האפשרות שבעתיד ניתן יהיה לבדוק אם הפעלת המסלול באוליגודנדרוציטים עשויה להאט ירידה קוגניטיבית הקשורה להזדקנות.

אבל המרחק מכאן לטיפול גדול.

המחקר לא נתן לאנשים עם ירידה קוגניטיבית שום תרופה, לא בחן אם דימתיל פומרט מונעת ירידה קוגניטיבית של הגיל ולא הראה ששפעול NRF2 בבני אדם מחזיר את המיאלין למצב תקין.

אין אפוא בסיס לנטילת תרופה קיימת למטרה הזאת מחוץ להתוויות המאושרות שלה.

לא מחקר על אלצהיימר

הבחנה חשובה נוספת היא בין ירידה קוגניטיבית הקשורה לגיל לבין מחלת אלצהיימר.

המחקר נועד לבחון שונות בירידה הקוגניטיבית של אנשים מזדקנים ולא קבוצה של חולי אלצהיימר. NRF2 נחקר בעבר גם באלצהיימר ובמחלות ניווניות אחרות, אך זו אינה הוכחה שמנגנון האוליגודנדרוציטים שנמצא כאן גורם לאלצהיימר.

ייתכן שבעתיד יתברר שיש חפיפה בין המנגנונים, אבל המחקר הנוכחי אינו מאפשר לקבוע זאת.

הקשר האנושי עדיין תצפיתי

גם אחת מנקודות החוזק של המחקר היא בעת ובעונה אחת מגבלה.

החוקרים הצליחו לחבר רקמת מוח לאחר המוות למסלול קוגניטיבי שנמדד במשך שנים רבות - דבר נדיר מאוד במדעי המוח.

אבל מכיוון שהרקמה האנושית נבדקה רק לאחר המוות, קשה לדעת מה התרחש קודם.

ייתכן שירידה בפעילות NRF2 ובתפקוד האוליגודנדרוציטים האיצה את הפגיעה הקוגניטיבית. אפשר גם שתהליך אחר שהתרחש במוח פגע הן בקוגניציה והן באוליגודנדרוציטים.

ניסוי העכברים מחזק סיבתיות ברמה הביולוגית, אבל עכבר מזדקן אינו אדם בן 80.

גם המדגם אינו מייצג את העולם כולו

חברי Lothian Birth Cohort הם סקוטים ילידי 1936, וברובם ממוצא אירופי לבן. הם גם משתתפים במחקר ארוך שנים, ולכן אינם בהכרח מייצגים אוכלוסיות אחרות.

זו נקודה משמעותית במיוחד כאשר מנסים לתרגם את הממצאים לאוכלוסייה הישראלית, שהיא מגוונת מבחינה גנטית, חברתית ורפואית.

נדרש לשחזר את הממצא במאגרי מוח נוספים ובאוכלוסיות שונות.

לישראל, כמו למדינות מערביות רבות, יש אוכלוסייה מזדקנת ומספר הולך וגדל של אנשים המתמודדים עם ירידה בזיכרון ובמהירות החשיבה בגיל המבוגר.

המחקר מעניין משום שהוא מרחיב את המוקד מעבר לנירונים עצמם.

חלק גדול מחקר ההזדקנות והדמנציה מתמקד בתאי עצב, עמילואיד, טאו ודלקת. העבודה החדשה מבליטה מרכיב נוסף - החומר הלבן, האקסונים והתאים שמייצרים מיאלין.

גם בישראל יש פעילות מחקרית בתחום הזה. בין היתר, קבוצות מחקר במכון ויצמן חוקרות את השפעת המיאלין והאוליגודנדרוציטים על למידה ועל אובדן זיכרון בגיל המבוגר.

מי מימן את המחקר

העבודה נתמכה בשורה של מקורות ציבוריים ופילנתרופיים, ובהם מועצת המחקר הרפואי הבריטית, המכונים הקנדיים למחקר בריאות, המכונים הלאומיים לבריאות בארה"ב, UK Dementia Research Institute, Wellcome Trust, Royal Society וגופים נוספים.

המחברים מציינים במפורש שהמממנים לא היו מעורבים בתכנון המחקר, באיסוף ובניתוח הנתונים, בהחלטה לפרסם או בכתיבת המאמר.

יש גם גילויי ניגוד עניינים שראוי לציין: מירון דיווחה על תשלומים בעשור האחרון מחברות ובהן Biogen, Novartis, Roche וחברות ביוטכנולוגיה נוספות עבור ייעוץ, הרצאות או מחקר משותף. החוקרת Tara Spires-Jones דיווחה על קשרים עם כמה חברות תרופות ובהן AbbVie, Sanofi, Merck ו-Eisai. יתר המחברים הצהירו שאין להם ניגודי עניינים.

70 שנות נתונים - אבל עדיין תחילת הדרך

העוצמה של העבודה נובעת מהחיבור הנדיר בין מבחן אינטליגנציה בגיל 11, מעקב קוגניטיבי חוזר בין גיל 70 ל-82, רקמת מוח לאחר המוות ויצירת מודל מכוון בעכברים.

שרשרת הראיות הזאת הופכת את האוליגודנדרוציטים ואת מסלול NRF2 למועמדים רציניים יותר להסביר חלק מהשונות בקצב הזדקנות המוח.

אבל המחקר אינו מציע כרגע בדיקה לאבחון ירידה קוגניטיבית, אינו מוכיח שהפעלת NRF2 תמנע דמנציה ואינו מאפשר להמליץ על טיפול.

החידוש הוא במקום אחר: תאי המוח שנחשבו במשך שנים בעיקר למנגנון תמיכה עשויים, כשהמערכת משתבשת עם הגיל, להפוך בעצמם לחלק ממנגנון הפגיעה.