ליתיום ייצב את "תחנות הכוח" של תאי העצב במודלים של הפרעה דו-קוטבית

ייתכן שאחד ההסברים לפעולתו של ליתיום בהפרעה דו-קוטבית טמון דווקא בתנועתן של המיטוכונדריות - "תחנות הכוח" של התא - לאורך שלוחות תאי העצב. מחקר חדש שפורסם ב-22.8.26 ב-Nature Communications מצא כי בתאי עצב שנוצרו מתאי גזע שמקורם באנשים עם הפרעה דו-קוטבית, המיטוכונדריות נעו בתדירות גבוהה יותר ולא נשארו יציבות מספיק ליד נקודות התקשורת שבין תאי העצב. ליתיום תיקן חלק מהשיבושים האלה במעבדה.

המחקר, שנערך בהובלת חוקרים מהמכון הלאומי האמריקני להפרעות נירולוגיות ושבץ, התמקד בתאי עצב בקליפת המוח שנוצרו מתאי גזע מושרים של תורמים עם הפרעה דו-קוטבית. החוקרים בחנו כיצד המיטוכונדריות נעות לאורך האקסונים - השלוחות הארוכות המעבירות אותות מתא עצב אחד לאחר - ובעיקר כיצד הן מתנהגות באזורי הקדם-סינפסה, שבהם משתחררים המוליכים העצביים.

המיטוכונדריות לא נשארו במקום שבו נדרשה האנרגיה

באופן תקין, חלק מהמיטוכונדריות נע לאורך האקסון וחלקן נשארות מעוגנות סמוך לסינפסות. המיקום הזה חשוב משום שהסינפסה זקוקה לאספקה מהירה של ATP - מטבע האנרגיה המרכזי של התא - וגם לוויסות של סידן בזמן פעילות עצבית.

בתאים שמקורם באנשים עם הפרעה דו-קוטבית מצאו החוקרים תנועתיות מוגברת של המיטוכונדריות וכניסה ויציאה תכופות יותר מאזורי הקדם-סינפסה. כתוצאה מכך נשמרו פחות מיטוכונדריות באופן יציב במקום שבו נדרשה האנרגיה.

החוקרים מצאו כי חוסר היציבות הזה פגע בשמירה המקומית על ATP וביכולת לאזן את רמות הסידן בזמן פעילות עצבית. העוצמה הממוצעת של ההעברה הסינפטית לא השתנתה בהכרח, אבל מידת השונות בין אות לאות גדלה - כלומר, התקשורת בין תאי העצב נעשתה פחות יציבה.

גן סיכון מוכר שחזר את אותה התמונה

כדי לבדוק אם מדובר רק בתכונה מקרית של תאים שנוצרו מתורמים מסוימים, פנו החוקרים ל-AKAP11 - גן שנמצא במחקרים גנטיים גדולים כגן סיכון להפרעה דו-קוטבית ולסכיזופרניה. מחקרים קודמים כבר הראו ששיבוש ב-AKAP11 פוגע בתהליכים הקשורים לפעילות הסינפסות.

כאשר החוקרים הפחיתו את פעילות AKAP11 בתאי עצב של עכברים, הופיעו שיבושים דומים בשמירת האנרגיה ובהעברה הסינפטית. הממצא חיזק את האפשרות שהבעיה בתנועת המיטוכונדריות קשורה למסלולים ביולוגיים שכבר נקשרו גנטית למחלה, ולא רק למאפיין מקרי של התרביות שנבדקו.

בתאים שמקורם בתורמים עם הפרעה דו-קוטבית נמצאה גם ירידה ב-syntaphilin, חלבון שתפקידו לסייע בעיגון המיטוכונדריות לאורך האקסון. כאשר החוקרים השתמשו בעכברים שבהם הוסר הגן לחלבון הזה, החיות הציגו דפוסי התנהגות שהחוקרים הגדירו דמויי מאניה.

ליתיום החזיר חלק מהמיטוכונדריות למקומן

השלב המעניין ביותר במחקר היה הטיפול בליתיום, אחת התרופות הוותיקות והיעילות ביותר לייצוב מצב הרוח בהפרעה דו-קוטבית.

בתאי העצב הגדיל הליתיום את השהייה היציבה של המיטוכונדריות באזורי הקדם-סינפסה, שיפר את השמירה על ATP והפחית את השונות בהעברת האותות. במודל העכברי הוא גם הפך את דפוסי ההתנהגות החריגים שנגרמו מהפגיעה בעיגון המיטוכונדריות.

התוצאה אינה אומרת שליתיום פשוט "מקבע" מיטוכונדריות במוח של מטופלים. המחקר מציע מסלול תאי אפשרי שבו ייצוב מיקומן של המיטוכונדריות מסייע לשמור על אספקת אנרגיה ועל תקשורת סינפטית יציבה יותר.

החוקרים מציגים את הפגיעה בשמירת המיטוכונדריות בסינפסות ואת המחסור האנרגטי המתפתח בזמן פעילות עצבית כמנגנונים תאיים שעשויים לתרום להפרעה דו-קוטבית.

חיבור בין גנטיקה, אנרגיה וליתיום

הקשר בין מיטוכונדריות לבין הפרעה דו-קוטבית אינו חדש. מחקרים רבים הצביעו בעבר על שינויים בחילוף החומרים, בעקה חמצונית ובתפקוד המיטוכונדריות אצל חלק מהחולים, ובשנים האחרונות הצטברו גם ראיות לכך שליתיום משפיע על תהליכים מיטוכונדריאליים.

גם AKAP11 כבר נמצא במוקד מחקרים על מנגנוני המחלה ועל תגובת התאים לליתיום. מחקר קודם הראה שליתיום הצליח לתקן באופן חלקי שינויים בביטוי גנים ובפעילות אזורי בקרה בתאי עצב שבהם נפגעה פעילות AKAP11.

החידוש בעבודה הנוכחית הוא בחיבור בין הרבדים האלה למסלול פיזיולוגי אחד: גן סיכון, עיגון מיטוכונדריות, אספקת אנרגיה מקומית לסינפסה, יציבות התקשורת העצבית והשפעת ליתיום.

לא הוכח שזה מה שקורה במוחו של מטופל

למרות התמונה המנגנונית המרשימה, המחקר אינו ניסוי קליני ולא בחן בזמן אמת את תנועת המיטוכונדריות במוחם של אנשים עם הפרעה דו-קוטבית.

תאי העצב האנושיים גודלו במעבדה מתאי גזע מושרים. זו שיטה חשובה שמאפשרת לחקור תאים בעלי הרקע הגנטי של התורם, אך תא עצב בתרבית אינו שקול למוח אנושי שלם שבו פועלות במקביל רשתות רבות של תאים, הורמונים, מערכת חיסון והשפעות סביבתיות.

גם התנהגות "דמוית מאניה" בעכבר אינה מאניה אנושית. מודלים כאלה מאפשרים לבדוק היבטים מסוימים, למשל פעילות יתר או שינוי בדפוסי התנהגות, אך אינם משחזרים את מכלול התסמינים של הפרעה דו-קוטבית.

ליתיום אינו פועל באותה מידה אצל כולם

המחקר גם אינו מסביר מדוע חלק מהמטופלים מגיבים היטב לליתיום ואחרים פחות. הפרעה דו-קוטבית היא קבוצה הטרוגנית מבחינה גנטית וביולוגית, וסביר שאין לה מנגנון תאי יחיד.

לכן אין להסיק שהפרעה בתנועת המיטוכונדריות היא "הסיבה" להפרעה דו-קוטבית. נכון יותר לראות בה מנגנון אפשרי שעשוי לפעול אצל חלק מהמטופלים או להשתלב ברשת רחבה יותר של שיבושים.

אם הממצא יאומת, הוא עשוי בעתיד לעורר עניין גם בפיתוח תרופות שמייצבות את עיגון המיטוכונדריות או את אספקת האנרגיה לסינפסות. בשלב הזה מדובר בכיוון מחקרי בלבד, ולא ביעד טיפולי שנבדק בחולים.