חומר ניסויי ותיק עשוי לפתוח בעתיד מסלול חדש לטיפול בהשמנה - לא באמצעות דיכוי התיאבון, אלא באמצעות הגדלת כמות האנרגיה שהגוף מוציא. מחקר חדש מאוניברסיטת קליפורניה בברקלי מצא כי החומר TOFA גרם לעכברים עם השמנה לשרוף יותר אנרגיה, להפחית שומן ולשמור על מסת הגוף הרזה.
המחקר פורסם ב-21.8.26 ב-Science Advances. TOFA, ששמו המלא 5-tetradecyloxy-2-furoic acid, מוכר עוד משנות ה-70 כמעכב של האנזים ACC, המעורב בייצור שומנים. אלא שהחוקרים מצאו כי פעולתו רחבה יותר: לצד עיכוב ייצור השומן הוא מפעיל גם את הקולטנים PPARα ו-PPARδ, המגבירים ביטוי של גנים המסייעים לתאים לקלוט שומן ולשרוף אותו לצורך הפקת אנרגיה.
עד 18% יותר הוצאת אנרגיה
בעכברים שטופלו ב-TOFA נמדדה עלייה של עד 18% בהוצאת האנרגיה. החוקרים לא מצאו שהעלייה נבעה מפעילות גופנית מוגברת או מעלייה בחום הגוף, ולכן הם מייחסים אותה לשינוי מטבולי באופן שבו התאים משתמשים בשומן ובגלוקוז.
במקביל נרשמו שיפור ברגישות לאינסולין ובאיזון הסוכר, ירידה ברמות הטריגליצרידים ושיפור במדדים הקשורים לכבד שומני. בעכברים עם השמנה חלה ירידה במשקל שנבעה בעיקר מאובדן שומן, בלי ירידה מובהקת במסת הגוף הרזה.
הנקודה האחרונה מעניינת במיוחד על-רקע השימוש הנרחב בתרופות ממשפחת GLP-1. תרופות אלה פועלות במידה רבה באמצעות הפחתת התיאבון וצריכת המזון, ולכן חלק מן הירידה במשקל עלול לכלול גם אובדן של רקמה רזה. TOFA נבחן בכיוון אחר - הגדלת ההוצאה האנרגטית ולא הקטנת הכנסת הקלוריות.
נבדק גם בשילוב עם סמגלוטייד וטירזפטייד
החוקרים בדקו את TOFA גם בשילוב עם סמגלוטייד וטירזפטייד. בשני המקרים השילוב הוביל בעכברים לשיפור גדול יותר במשקל הגוף, באיזון הסוכר, ברמות האינסולין ובטריגליצרידים לעומת כל טיפול בנפרד.
לדברי פרופ' אנדרס נאר, המחבר הבכיר, החוקרים אינם רואים ב-TOFA תחליף לתרופות GLP-1 אלא טיפול משלים אפשרי. אם תרופות GLP-1 פועלות בעיקר בצד של הפחתת הכנסת האנרגיה, TOFA עשויה לפעול בצד השני של המשוואה - הגדלת הוצאתה.
גם כאן חשוב להיזהר: "שיפור גדול יותר" בעכברים אינו מוכיח שצירוף כזה יהיה יעיל או בטוח בבני אדם. שילוב של שני מנגנונים מטבוליים עשוי ליצור גם תופעות לוואי חדשות שלא ניתן לחזות ממודל עכברי בלבד.
לא כל מעכבי ACC הצליחו
העניין ב-TOFA נובע גם מההיסטוריה הפחות מוצלחת של משפחת מעכבי ACC. כמה תרכובות מהמשפחה הגיעו בעבר לניסויים קליניים, אך אף אחת לא אושרה לטיפול במחלה מטבולית. אחת הבעיות הייתה עלייה ברמות הטריגליצרידים - תופעה שעלולה להגדיל סיכון לבבי.
במחקר הנוכחי TOFA לא גרם לעלייה דומה, ואפילו הפחית טריגליצרידים. החוקרים מציעים שהסיבה עשויה להיות מנגנון הפעולה הכפול שלו: לא רק חסימת יצירת שומן אלא גם הפעלה של מסלולים שמגבירים שריפת שומן.
עם זאת, העובדה שתרופה מתנהגת אחרת בעכברים אינה מבטיחה שכך יקרה גם בבני אדם. ההיסטוריה של פיתוח תרופות להשמנה ולמחלות מטבוליות כוללת לא מעט חומרים שהציגו תוצאות מבטיחות בבעלי חיים ולא עברו בהצלחה את שלבי הפיתוח הקליני.
מסת השריר היא אחת השאלות המרכזיות
שימור מסת הגוף הרזה הוא אחד החלקים המעניינים בעבודה. אצל העכברים שקיבלו TOFA, הירידה במשקל התרחשה ללא אובדן מובהק של מסת גוף רזה.
אין פירוש הדבר שהחומר "בונה שריר" או מגן על השריר באופן ישיר. ייתכן שהמנגנון פשוט מאפשר ירידה גדולה יותר ממאגרי השומן בשל העלייה בהוצאה האנרגטית. המחקר גם אינו מוכיח שההשפעה תישמר בטיפול ממושך או בבני אדם מבוגרים, שבהם אובדן מסת שריר הוא בעיה משמעותית יותר.
לכן הממצא צריך להיתפס כאות קדם-קליני מעניין ולא כפתרון מוכח לאובדן מסת שריר בעת ירידה במשקל.
עדיין לא נוסה בבני אדם
זו המגבלה החשובה ביותר. TOFA לא נוסה במחקר הזה בבני אדם, ואין עדיין נתונים קליניים על מינון, בטיחות, יעילות, השפעה על הלב, הכבד או מערכות אחרות לאורך זמן.
גם העובדה שמעכבי ACC אחרים כבר נבדקו בבני אדם אינה מאפשרת להסיק ש-TOFA בטוח. המבנה הכימי והמנגנון המשולב שלו שונים, ולכן יהיה צורך לעבור מסלול פיתוח מלא.
המחקר אינו מאפשר גם לקבוע מה תהיה הירידה במשקל בבני אדם, אם בכלל, או אם שמירת מסת הגוף הרזה תחזור באוכלוסיות שונות.
זיקה מסחרית ישירה למחקר
למחקר יש זיקה מסחרית ברורה שראוי לציין. אנדרס נאר, ג'סטין לי ופרבה איברהים הם מייסדים, נושאי תפקידים או בעלי מניות בחברת ReRx Therapeutics. החברה קיבלה אפשרות להשתמש בקניין רוחני של אוניברסיטת ברקלי הקשור למחקר ומבקשת לקדם את הממצאים לכיוון פיתוח קליני.
המחקר נתמך בכספים פנימיים של אוניברסיטת ברקלי ובסיוע מרכז הכבד של אוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו ומרכז לחקר חילוף חומרים בבעלי חיים באוניברסיטת מישיגן.
תגובות
רגע, שקט פה מדי
דעתך חשובה - תהיו הראשונים להגיב על הכתבה