תהליך יצירת תאי עצב חדשים נראה משובש בדיכאון

תהליך יצירתם של תאי עצב חדשים בהיפוקמפוס ממשיך ככל הנראה גם במוח האנושי הבוגר, אך אצל אנשים שסבלו מדיכאון מז'ורי הוא נראה משובש ונעצר בחלק משלבי ההתפתחות. כך עולה ממחקר חדש שפורסם ב-21.8.26 ב-Nature Medicine, המבוסס על המיפוי הרב-מערכתי הגדול ביותר עד כה של ההיפוקמפוס האנושי בהקשר של דיכאון.

החוקרים מאוניברסיטת קולומביה וממוסדות נוספים שילבו ריצוף של ביטוי גנים ונגישות הכרומטין בגרעיני תאים בודדים, מיפוי מרחבי של הרקמה וניתוח חלבונים. בסך-הכל נכללו במחקר רקמות ומידע מ-123 בני אדם מארה"ב ומאירופה. בחלק המרכזי של הריצוף הרב-מערכתי נותרו לאחר בקרת איכות דגימות מ-11 אנשים עם דיכאון מז'ורי ומ-19 אנשים ללא מחלה פסיכיאטרית.

החוקרים ניתחו 495,037 גרעיני תאים וזיהו 31 אוכלוסיות תאים, ובהן תאי עצב מעוררים ומעכבים, תאי גרגיר, אסטרוציטים ותאים הקשורים למסלול יצירת תאי עצב חדשים.

נמצאה שושלת של תאי עצב חדשים גם במוח הבוגר

אחת השאלות השנויות במחלוקת במדעי המוח היא אם ההיפוקמפוס האנושי ממשיך לייצר תאי עצב חדשים גם בבגרות. מחקרים שונים הגיעו לאורך השנים למסקנות סותרות, בין היתר בשל קשיים בשימור רקמת מוח אנושית ובזיהוי מדויק של תאים צעירים.

במחקר הנוכחי זיהו החוקרים באזור התת-גרגירי של ההיפוקמפוס רצף תאי המתאים למסלול התפתחות של תאי גזע עצביים לתאי אב, נירובלסטים ותאי עצב צעירים ובהמשך בשלים. החוקרים שילבו לשם כך כמה שיטות בלתי תלויות זו בזו ולא הסתמכו על סמן יחיד.

הממצא מספק תמיכה נוספת לכך שנירוגנזה - יצירת תאי עצב חדשים - אינה נפסקת לחלוטין בסוף הילדות, וכי לפחות בהיפוקמפוס קיימת גם במבוגרים שושלת תאים בעלת מאפיינים של התפתחות עצבית.

בדיכאון התהליך נראה כאילו "נתקע"

אצל האנשים עם דיכאון מז'ורי נמצאה אותה שושלת תאים, אך דפוסי ביטוי הגנים לאורך המסלול היו שונים. חתימות גנטיות שאמורות להופיע בשלבים מסוימים של ההתפתחות הופיעו באיחור או בעוצמה נמוכה יותר, והחוקרים מצאו עדויות לכך שהמעבר מתאי גזע ותאי אב לתאי עצב צעירים ובשלים נפגע.

הממצאים כללו פעילות חריגה של גנים הקשורים לאינטרפרון ולתגובה חיסונית, תגובות דחק תאיות ושינויים בבקרת ביטוי הגנים. החוקרים מתארים את התמונה הכוללת כ"נירוגנזה תקועה" - תהליך שמתחיל אך אינו מתקדם באופן תקין לכל אורך מסלול ההבשלה.

אין פירוש הדבר שבמוחם של אנשים עם דיכאון כלל לא נוצרים תאי עצב חדשים. המחקר מצביע על שיבוש במסלול ובהבשלה, ולא על היעלמות מוחלטת של התהליך.

השיבוש לא הוגבל לתאי העצב החדשים

החוקרים מצאו תמונה רחבה יותר של שינויים בהיפוקמפוס. תאי עצב מעוררים ומעכבים הציגו שינויים ברשתות של גורמי שעתוק, ונמצאו סימנים לחוסר איזון בין פעילות מעוררת למעכבת במעגלים העצביים.

בנוסף נמצאו פגיעה במסלולים הקשורים לגמישות עצבית, שינויים בתקשורת באמצעות גלוטמט וסרוטונין, ירידה ביכולת המטבולית של תאים, פעילות חיסונית מוגברת, הפרעה בהובלת חומרים בתוך התא וסימנים לעקה תאית.

אחת מאוכלוסיות תאי העצב המעכבים, המבטאת PENK, בלטה במיוחד בשינויים בביטוי גנים. החוקרים קושרים אוכלוסייה זו למסלולים המעורבים בכאב, דחק, תגמול ומצב רוח, אך אין מהמחקר אפשרות לקבוע איזה מן השינויים הוא ראשוני ואיזה משני.

חפיפה למסלולים של מחלות אחרות

חלק מן הגנים והמסלולים שהשתנו בדיכאון הופיעו בעבר גם במחקרים של מחלות ניווניות של מערכת העצבים, הפרעות התפתחותיות ומחלות אוטואימוניות. בין היתר נמצאו שינויים בגנים הקשורים לאינטרפרון, לדלקת, לתפקוד מיקרוגליה ולוויסות התא.

החוקרים אינם טוענים שדיכאון הוא מחלה ניוונית או אוטואימונית, אלא שחלק מהמנגנונים המולקולריים עשויים להיות משותפים לכמה מצבים שונים. מבחינתם, החפיפה עשויה לסייע בעתיד בחלוקה מדויקת יותר של דיכאון לתת-סוגים ביולוגיים.

הרעיון הוא שבמקום לראות בכל האנשים העומדים בתבחינים לדיכאון מז'ורי קבוצה ביולוגית אחידה, ניתן יהיה אולי בעתיד לזהות תתי-קבוצות שבהן שולטים מנגנונים שונים - למשל דלקת, דחק תאי, פגיעה בגמישות עצבית או שינויים במסלולי מוליכים עצביים.

יתרון חשוב: ללא השפעת תרופות פסיכיאטריות

החוקרים הקפידו לבחור בקבוצת הדיכאון אנשים שלא השתמשו בתרופות פסיכיאטריות בשלושת החודשים שלפני מותם, למעט חריגים מצומצמים, ובבדיקות הרעילות לא נמצאו תרופות פסיכוטרופיות בעת המוות. בכך ניסו לצמצם את האפשרות שהשינויים שנמצאו נגרמו מהטיפול התרופתי ולא מן המחלה עצמה.

גם אנשים עם מחלות מוח נירולוגיות או פתולוגיה מוחית משמעותית הוצאו מן המחקר. קבוצת הביקורת כללה אנשים ללא אבחנה פסיכיאטרית, טיפול פסיכיאטרי או היסטוריה של ניסיונות התאבדות.

עם זאת, סינון קפדני כזה מצמצם את מספר הדגימות הזמינות. אף שהמחקר כולל כמעט חצי מיליון גרעיני תאים, מספר האנשים שעליהם מבוסס הניתוח המעמיק קטן בהרבה.

המספר העצום של תאים אינו מחליף מדגם גדול של בני אדם

זהו אחד החידודים החשובים להבנת המחקר. כמעט 500 אלף גרעיני תאים נשמעים כמדגם עצום, אך מבחינה סטטיסטית האדם - ולא התא - הוא יחידת המחקר המרכזית להשוואה בין דיכאון לבין ביקורת.

הניתוח הרב-מערכתי לאחר בקרת האיכות התבסס על 30 בני אדם בלבד - 11 עם דיכאון ו-19 בקבוצת הביקורת - אף שלכל אחד מהם נותחו אלפים רבים של תאים ואף נעשו חזרות טכניות.

לכן המחקר מספק עומק יוצא דופן בתוך כל דגימת מוח, אך עדיין נדרש אימות בקבוצות נוספות של בני אדם כדי לקבוע אילו מהממצאים יציבים ורחבים באוכלוסייה.

רוב הסובלים מדיכאון מתו בהתאבדות

המגבלה הרגישה ביותר היא שרוב האנשים בקבוצת הדיכאון מתו בהתאבדות. החוקרים עצמם מציינים כי בשל כך קשה להפריד לחלוטין בין הביולוגיה של דיכאון לבין שינויים שעשויים להיות קשורים להתאבדות, לדחק חריף לפני המוות או לסיבת המוות עצמה.

נמצאה גם רמת דחק גבוהה יותר בחצי השנה שקדמה למוות אצל קבוצת הדיכאון. משום כך אי-אפשר לקבוע שהשינויים שתועדו הם מאפיין קבוע של כל אדם עם דיכאון מז'ורי.

המחקר כולו הוא מחקר שלאחר המוות ובחתך רוחב. הוא אינו יכול להראות מה התרחש במוח לפני הופעת הדיכאון וכיצד השתנו התאים לאורך המחלה. בהתאם לכך, אי-אפשר לקבוע אם השיבוש בנירוגנזה תרם להתפתחות הדיכאון, נוצר בעקבות המחלה או ששניהם נובעים מגורם שלישי.

אין עדיין טיפול שמחזיר את יצירת תאי העצב

המחקר אינו מראה שטיפול המגביר נירוגנזה ירפא דיכאון, וגם לא נוסה בו טיפול כלשהו בחולים. המסלולים שהתגלו עשויים לספק מטרות למחקר תרופתי, אך הדרך מתיאור מנגנון ברקמת מוח לאחר המוות לטיפול קליני ארוכה.

גם הביטוי "התהליך נתקע" הוא תיאור של דפוס מולקולרי והתפתחותי שנבנה באמצעות כמה שיטות חישוביות ומרחביות. החוקרים אינם צופים בזמן אמת בתא גזע שמנסה להפוך לתא עצב ונעצר.

עם זאת, עוצמת העבודה נובעת מן ההתכנסות של כמה שכבות מידע - ביטוי גנים, נגישות כרומטין, מיקום התאים ברקמה וחלבונים - לאותה תמונה כללית של פגיעה בנירוגנזה ובגמישות מעגלי ההיפוקמפוס.

כיוון אפשרי לפסיכיאטריה מדויקת יותר

אם הממצאים יאומתו, ייתכן שבעתיד יהיה אפשר להשתמש במסלולים שהתגלו כדי לפתח סמנים ביולוגיים או טיפולים המותאמים לתת-סוגים מסוימים של דיכאון. החוקרים מזכירים במפורש אפשרות של אבחון ביולוגי מדויק יותר וזיהוי מטרות טיפוליות חדשות.

אולם אין כיום בדיקת דם, הדמיה או בדיקה קלינית שמאפשרת למדוד אצל אדם חי אם הנירוגנזה בהיפוקמפוס שלו "תקועה". הממצא נמצא בשלב של הבנת מנגנון, ולא של אבחון אישי.