תרופה קיימת עשויה להתאים לחלק מחולות סרטן השד הטריפל-שלילי

תרופה קיימת לסרטן שד עשויה להתאים בעתיד גם לתת-קבוצה מסוימת של חולות בסרטן שד טריפל-שלילי. מחקר חדש שפורסם ב-21.8.26 ב-EMBO Molecular Medicine זיהה רשת מולקולרית המעודדת את צמיחת הגרורות והראה כי ניתן לעכב אותה באמצעות פלבוציקליב - מעכב CDK4/6 המשמש כיום בעיקר בסרטן שד מתקדם החיובי לקולטנים הורמונליים.

החוקרים מאוניברסיטת אדלייד, מהמכון לחקר הסרטן על שם אוליביה ניוטון-ג'ון וממוסדות נוספים התמקדו במיקרו-RNA בשם miR-342, מולקולה קטנה המסייעת לווסת את פעילותם של גנים רבים. שילוב של ניתוח מאגרי מידע אנושיים וניסויים בתאים ובעכברים הראה כי רמות נמוכות של miR-342 מאפיינות גידולים בעלי נטייה גבוהה יותר לגרורות ולפרוגנוזה גרועה יותר.

במאגרי METABRIC ו-TCGA, רמות נמוכות של miR-342 היו קשורות להישרדות כוללת נמוכה יותר בקרב חולות בסרטן שד טריפל-שלילי. הקשר לא נמצא באופן דומה בגידולים החיוביים לקולטני אסטרוגן. החוקרים מצאו גם כי הגן EVL, שבתוכו נמצא miR-342, היה נמוך יותר בתאי גרורות לעומת תאי הגידול הראשוני, ובמקביל נרשמה עלייה בפעילות מסלול E2F.

miR-342 פועלת כבלם על רשת שלמה

החוקרים העלו את רמת miR-342 במודלים שונים של סרטן שד טריפל-שלילי ובחנו כיצד הדבר משפיע על התפשטות המחלה. במודלים עכבריים ובעכברים שנשאו תאי סרטן אנושיים, השבת המולקולה צמצמה את צמיחת הגרורות, ובהן בריאות ובעצמות.

הממצא החשוב היה ש-miR-342 אינה פועלת נגד גן יחיד בלבד. באמצעות ניתוח רב-מערכתי מצאו החוקרים שהיא מדכאת שורה של מטרות המתכנסות למסלול E2F - מערכת של גנים המעורבת בחלוקת תאים ובהתקדמות הגידול.

כאשר רמת miR-342 יורדת, הבלם הזה נחלש ופעילות E2F עולה. לדברי החוקרים, המצב הזה עשוי לאפשר לתאים שכבר יצאו מן הגידול הראשוני ונחתו באיברים אחרים להתחיל לצמוח למוקדי גרורות משמעותיים.

התרופה ניתנה לאחר שהתאים כבר הגיעו לריאות

לאחר זיהוי המנגנון עברו החוקרים לבדוק אם אפשר לתקוף אותו בעזרת תרופה שכבר קיימת. פלבוציקליב מעכבת את CDK4/6, ובכך מפחיתה בעקיפין את פעילות מסלול E2F.

בניסוי המרכזי הוזרקו לעכברים תאי סרטן שד טריפל-שלילי אנושיים. ארבעה ימים לאחר מכן - לאחר שהתאים כבר התיישבו בריאות - החלו העכברים לקבל פלבוציקליב מדי יום. הטיפול הפחית באופן מובהק את צמיחת הגרורות בריאות במהלך 17 ימי הטיפול.

החוקרים בדקו גם אפשרות של מתן התרופה לתאי הגידול עוד לפני שהוזרקו לעכברים. במקרה זה הירידה בצמיחת הגרורות הייתה מתונה יותר. דווקא מתן התרופה לאחר התבססות ראשונית של התאים בריאות הראה את ההשפעה הבולטת יותר.

ההבחנה הזאת חשובה: המחקר לא נועד להראות שפלבוציקליב מכווצת גידול ראשוני של סרטן שד טריפל-שלילי, אלא שהיא עשויה לעכב את צמיחתם של תאים שכבר התפזרו מן הגידול והחלו ליצור גרורות זעירות.

לא כל סרטן שד טריפל-שלילי צפוי להגיב

סרטן שד טריפל-שלילי אינו מחלה אחידה. זהו שם לקבוצת גידולים שאינם מבטאים קולטנים לאסטרוגן, לפרוגסטרון או HER2, אך מבחינה מולקולרית יכולים להיות שונים מאוד זה מזה.

החוקרים מציעים כי דווקא גידולים שבהם רמת miR-342 נמוכה ופעילות E2F גבוהה עשויים להיות רגישים יותר לעיכוב CDK4/6. לכן החידוש האפשרי אינו עצם השימוש בפלבוציקליב, אלא ניסיון לזהות מראש מי עשויה להשתייך לתת-הקבוצה המתאימה.

זו נקודה חשובה גם על-רקע מחקרים קודמים. מעכבי CDK4/6 כבר נבדקו בעבר בסרטן שד טריפל-שלילי, אך התועלת בכלל האוכלוסייה הייתה מוגבלת. המחקר הנוכחי מציע שהסיבה עשויה להיות, לפחות בחלקה, חוסר הבחנה בין גידולים בעלי מאפיינים ביולוגיים שונים. החוקרים עצמם מציינים כי גידולים טריפל-שליליים הטרוגניים מאוד וכי טיפול מכוון עשוי להתאים רק לחלק מהם.

לא בדיקה קלינית - עדיין

גם האפשרות להשתמש ב-miR-342 ובפעילות E2F כתבחין לבחירת טיפול עדיין נמצאת בשלב מחקרי. המחקר לא כלל ניסוי שבו חולות חולקו לקבוצות לפי רמת miR-342 ולאחר מכן קיבלו פלבוציקליב.

הקשר בין רמת miR-342 לבין הישרדות מבוסס על ניתוח מאגרי נתונים של חולות, ואילו ההשפעה הטיפולית של פלבוציקליב הודגמה בתאים ובעכברים. לכן עדיין לא ידוע אם החתימה המולקולרית אכן תנבא תגובה לתרופה אצל חולות.

החוקרים מציינים גם כי עדיין לא ברור אם miR-342 ופלבוציקליב פועלות בעיקר באמצעות עצירת מחזור התא או באמצעות פגיעה בהישרדותם של תאי הגרורה. מנגנון הפעולה המלא באתרי הגרורות עדיין דורש בירור.

השלב הבא - מודלים שמקורם בחולות וניסוי קליני

המחקר החדש הוא קדם-קליני. אף חולה עם סרטן שד טריפל-שלילי לא קיבלה במסגרת העבודה פלבוציקליב על בסיס רמת miR-342 שלה.

השלב הבא יהיה לבדוק אם אותם ממצאים חוזרים במודלים שמקורם בגידולים של חולות שונות, ולאחר מכן לבחון בניסוי קליני אם בחירה מראש של חולות בעלות חתימת miR-342 נמוכה ו-E2F גבוהה אכן משפרת את הסיכוי להפיק תועלת מהתרופה.

אם הדבר יוכח, היתרון האפשרי הוא שמדובר בתרופה שכבר מוכרת היטב באונקולוגיה, ולכן חלק ניכר מהמידע על מינון, בטיחות ותופעות לוואי כבר קיים. עם זאת, אין בכך כדי לקצר את הצורך להוכיח בנפרד יעילות בסרטן שד טריפל-שלילי.

המחקר מומן בידי המועצה הלאומית למחקר רפואי ובריאות באוסטרליה, הקרן הלאומית האוסטרלית לסרטן השד, תוכנית Beat Cancer של Cancer Council, ממשלת דרום אוסטרליה והקרן האוסטרלית לעתיד המחקר הרפואי. המכון לחקר הסרטן על שם אוליביה ניוטון-ג'ון קיבל גם תמיכה מתוכנית התשתיות של ממשלת ויקטוריה. המחברים הצהירו שאין להם ניגודי עניינים.