דרך חדשה לצמצום חשיפת העובר לתרופות ביולוגיות שנוטלת האם

חיבור של החלבון אלבומין לתרופות המבוססות על נוגדני IgG עשוי לאפשר בעתיד לצמצם את חשיפת העובר לתרופות ביולוגיות במהלך ההריון. מחקר חדש שפורסם ב-14.8.26 בכתב העת Science Immunology מצא כי החיבור הפחית במידה ניכרת את מעבר הנוגדנים דרך השליה, הן בעכברים והן במערכת ניסויית המבוססת על שליות אנושיות.

המחקר עוסק באחת הבעיות המורכבות בטיפול תרופתי בהריון. נוגדנים חד-שבטיים משמשים כיום לטיפול במחלות אוטואימוניות, בסוגים מסוימים של סרטן, במיגרנה ובמחלות נוספות. אולם נוגדני IgG אינם נשארים רק בגוף האם. השליה מעבירה אותם באופן פעיל אל העובר באמצעות קולטן בשם FcRn.

זהו מנגנון חיוני בהריון רגיל, משום שהוא מאפשר לאם להעביר לעובר נוגדנים המספקים לו הגנה חיסונית. אלא שכאשר הנוגדן הוא גם תרופה, אותו מנגנון עלול להביא לחשיפת העובר לחומר הפעיל.

השליה העבירה נוגדנים - אבל כמעט לא אלבומין

החוקרים מאוניברסיטת אוסלו, מבית החולים האוניברסיטאי באוסלו וממוסדות נוספים בחנו תופעה שנראתה בתחילה יוצאת דופן. הקולטן FcRn נקשר גם לנוגדי IgG וגם לאלבומין, ובשני המקרים מסייע להאריך את משך שהות החלבונים בדם. למרות זאת, השליה מעבירה IgG ביעילות לעובר, בעוד שאלבומין כמעט אינו מועבר אליו.

הצוות ניסה לנצל את ההבדל. החוקרים יצרו תרכובות שבהן נוגדן IgG מחובר לאלבומין ובדקו כיצד הן מתנהגות.

התוצאה הייתה ירידה ניכרת במעבר דרך השליה. בניסויים בעכברים עבר פחות מן הנוגדן המחובר לאלבומין אל העוברים, ובמערכת זילוח של שליות אנושיות נמצא דפוס דומה.

מערכת הזילוח מאפשרת לשמור שליה שנתרמה לאחר לידה במצב פעיל לזמן מוגבל ולהעביר חומרים בצד האימהי שלה, תוך מדידה של הכמות המגיעה לצד העוברי. בדרך זו ניתן לבחון ישירות מעבר דרך רקמה אנושית בלי לחשוף אישה הרה או עובר לתרופה ניסיונית.

יתרון נוסף: התרופה נשארה זמן רב בדם

האתגר בפיתוח התרופה לא היה רק למנוע מעבר דרך השליה. אחת הסיבות לכך שנוגדי IgG יעילים כתרופות היא זמן מחצית החיים הארוך שלהם בדם, שגם הוא קשור לפעילות FcRn.

לפי המחקר, חיבור האלבומין צמצם את המעבר דרך השליה בלי לבטל את זמן השהות הממושך בדם שמעניק FcRn. החוקרים קיבלו תוצאה דומה גם כאשר חיברו מקטעים קושרי אנטיגן לאלבומין מהונדס בעל יכולת מוגברת להיקשר לקולטן: החשיפה העוברית נותרה מזערית.

הממצא הזה משמעותי מבחינת פיתוח תרופות, משום שהוא מעלה אפשרות להפריד בין שתי תכונות שבדרך כלל קשורות זו לזו - לשמור על תרופה בעלת פעילות ממושכת בגוף האם, אך לצמצם את מעבר התרופה לעובר.

פחות נוגדנים - ופגיעה מתונה יותר בטסיות

החוקרים בחנו את השיטה גם במודל עכברי של תרומבוציטופניה אלואימונית עוברית ויילודית. במצב זה נוגדנים של האם מזהים חלבון על טסיות הדם של העובר ותוקפים אותו, דבר שעלול לגרום לירידה במספר הטסיות ולדימומים.

כאשר נוגדן שנועד לחקות את התהליך חובר לאלבומין, פחות ממנו עבר לעוברים. במקביל, הירידה בטסיות אצל הצאצאים הייתה מתונה יותר.

הממצא אינו מוכיח שהשיטה תהיה יעילה בטיפול במחלה בבני אדם, אך הוא מספק הוכחה עקרונית לכך שהפחתת מעבר הנוגדן יכולה גם להפחית השפעה ביולוגית מזיקה אצל העובר.

לא תרופה חדשה לנשים הרות - עדיין

למרות הממצאים המעודדים, מדובר במחקר קדם-קליני. התרכובות לא ניתנו לנשים הרות, ולא ידוע עדיין כיצד הן יתנהגו בגוף האדם לאורך הריון שלם, מה תהיה יעילותן נגד מחלה אמיתית או אילו תופעות לוואי עלולות להתפתח.

גם הניסוי בשליות אנושיות אינו שקול לניסוי בהריון. השליות נאספו לאחר לידה, ולכן הן משקפות בעיקר את תפקוד השליה בסוף ההריון ולא בהכרח בשליש הראשון או השני, שבהם תפקוד ומבנה השליה שונים.

בנוסף, עצם צמצום מעבר הנוגדנים אל העובר אינו מטרה רצויה בכל מצב. העברת נוגדנים מהאם היא חלק חשוב מההגנה החיסונית של היילוד, ובטיפולים מסוימים עשויה להיות גם תועלת בכך שנוגדן יגיע לעובר. לכן מדובר בפלטפורמה אפשרית לתכנון תרופות מסוימות - לא בכלל שלפיו יש למנוע מעבר של כל נוגדן בהריון.

Nature סימן את המחקר כממצא בולט

ב-20.8.26 הקדיש כתב העת Nature ממצא מחקרי לעבודה וכתב כי חיבור אלבומין לתרופות מבוססות נוגדנים עשוי לסייע לחסום את מעברן דרך השליה.