מדוע אוטיזם שכיח יותר בבנים? רמז חדש נמצא במוח העוברי

אותה מוטציה גנטית עלולה שלא לפעול בדיוק באותו אופן במוח עוברי זכרי ובמוח עוברי נקבי. זו האפשרות שמעלה מחקר חדש שפורסם (13.8.26) ב-Scientific Reports ובחן כיצד גנים הקשורים לאוטיזם מאורגנים ברשתות במהלך התפתחות קליפת המוח. המחקר יוצא מנקודת המוצא שאוטיזם מאובחן אצל זכרים בשכיחות גבוהה יותר, בעוד הבסיס הביולוגי לפער הזה עדיין אינו ברור.

במקום לחפש "גן אוטיזם" יחיד, החוקרים בחנו קבוצות גדולות של גנים שנוטים לפעול יחד. הם השתמשו בדגימות קליפת מוח שנלקחו לאחר המוות מעוברים בתקופה התפתחותית שנחשבת משמעותית להיווצרות מסלולים עצביים המעורבים באוטיזם, ובנו בנפרד רשתות של ביטוי גנים לזכרים ולנקבות. ארבע מהרשתות היו עשירות במיוחד בגנים שכבר זוהו במחקרים קודמים כקשורים לאוטיזם: שתיים עסקו בעיקר בבקרת ביטוי גנים ושתיים בהתפתחות מערכת העצבים ובתפקוד הסינפסות.

אותם מרכיבים - חיווט מולקולרי שונה

במבט רחב, מבנה רשתות הגנים היה דומה למדי בשני המינים. אבל כשירדו לפרטים נמצאו הבדלים בכמות שבה גנים מסוימים מתבטאים, במיקומם היחסי בתוך הרשת ובאופן שבו קבוצות שונות של גנים מתואמות זו עם זו. החוקרים מצאו גם כי מוטציות חדשות נדירות בגנים שרגישים במיוחד לשינויים גנטיים התפלגו באופן שונה בין הרשתות אצל זכרים ונקבות עם אוטיזם.

המשמעות האפשרית היא שההשפעה של מוטציה אינה נקבעת רק לפי הגן שבו היא נמצאת. גם "השכונה" המולקולרית שבה אותו גן פועל חשובה: עם אילו גנים הוא מתקשר, אילו מסלולים פעילים סביבו ועד כמה הוא מרכזי ברשת. אם המבנה הזה שונה מעט בין מוח זכרי לנקבי כבר בשלב העוברי, אותה מוטציה יכולה באופן עקרוני ליצור תוצאה שונה.

רמז אפשרי ליתר הרגישות אצל בנים

החוקרים מציעים שהבדלי הרשתות עשויים ליצור אצל זכרים הקשר מולקולרי שבו חלק ממוטציות הסיכון משפיעות בצורה חזקה יותר, ואילו אצל נקבות הארגון השונה עשוי לעיתים למתן את השפעתן. זוהי גרסה אפשרית של הרעיון המכונה לעיתים "האפקט המגן הנקבי", שלפיו נדרש אצל בנות עומס גנטי גדול יותר כדי להגיע לביטוי קליני דומה.

אבל המחקר אינו קובע שזהו ההסבר היחיד, ואף לא העיקרי. הפער באבחון בין בנים לבנות מושפע ככל הנראה גם מהבדלים בהתנהגות, בהצגת התסמינים וביכולת של בנות להסוות קשיים חברתיים, ולכן אין כאן חלופה להסברים החברתיים והאבחוניים אלא שכבה ביולוגית אפשרית נוספת.

אוטיזם מאובחן בשנים האחרונות במספר הולך וגדל של ילדים גם בישראל, והפער בין בנים לבנות נותר אחת השאלות החשובות במחקר. אם יתברר שהסביבה המולקולרית של גני הסיכון שונה כבר בהתפתחות העוברית, הדבר עשוי לעזור להבין מדוע אותה נטייה גנטית אינה מתבטאת באותה דרך אצל כל אדם.

בטווח הארוך, ידע כזה עשוי לסייע גם בפיתוח מודלים מדויקים יותר של סיכון גנטי ולהבהיר מדוע מחקרים שמחפשים "מוטציה אחת" אינם מצליחים להסביר את מורכבות האוטיזם. עם זאת, אין כיום שום דרך להשתמש בממצאים כדי לנבא אם עובר מסוים יפתח אוטיזם.

לא נמצא "הגן שמסביר את הבנים"

המחקר מבוסס על ביטוי גנים ועל ניתוח רשתות בדגימות מוח עובריות, ולא על מעקב אחר עוברים שהתפתחו בהמשך לילדים שאובחנו או לא אובחנו באוטיזם. לכן הוא אינו מוכיח שהבדלי הרשתות גורמים לאוטיזם, אלא מראה שהסביבה המולקולרית שבה פועלים גני הסיכון שונה בחלקה בין המינים.

נוסף על כך, המאמר מתפרסם בשלב זה בגרסה מוקדמת שעברה ביקורת עמיתים אך טרם עברה את העריכה הסופית של כתב העת. Scientific Reports מציין במפורש כי ייתכנו עדיין תיקונים. המחקר מומן במלגת מחקר של קרן FAPESP במדינת סאו פאולו, והמחברים הצהירו שאין להם ניגודי עניינים.

הממצא החשוב הוא אפוא לא שבנים "נולדים עם יותר גני אוטיזם", אלא שאותם מסלולים גנטיים עשויים להיות מאורגנים בצורה שונה מעט במוח הזכרי והנקבי עוד לפני הלידה - הבדל שעשוי לשנות את האופן שבו מוטציות סיכון משפיעות על התפתחות המוח.