לא כל טיפולי הפוריות זהים: חלק מהשלבים לוו בעוד מוטציות

מחקר גנומי רחב במיוחד מנסה לפרק את המושג "טיפולי פוריות" לשלבים השונים שמרכיבים אותו - ולבדוק אם כל אחד מהם משפיע אחרת על מספר המוטציות (תשניות) החדשות שמופיעות אצל הילד.

המחקר פורסם (7.8.26) ב-Nature Medicine והתבסס על ריצוף גנום מלא של 24,030 בני אדם מ-7,851 משפחות במסגרת מחקר הלידה של ג'יאנגסו בסין. החוקרים זיהו 390,924 מוטציות נקודתיות חדשות - שינויים בדנ"א שלא היו קיימים אצל ההורים והופיעו אצל הצאצאים.

גיל האב עדיין בולט במיוחד

ראשית אישר המחקר את מה שכבר מוכר היטב: ככל שההורים מבוגרים יותר, כך עולה מספר המוטציות החדשות.

כל שנה נוספת בגיל האב בעת ההתעברות לוותה בממוצע בתוספת של כ-1.06 מוטציות שמקורן באב, ואילו כל שנת גיל נוספת של האם לוותה בכ-0.38 מוטציות שמקורן אם.

אצל נשים התמונה הייתה מעט מורכבת יותר, משום שהצטברות המוטציות האימהיות נעשתה מהירה יותר בגילים מתקדמים. הממצא מחזק את ההבנה שהמנגנונים הביולוגיים שמייצרים מוטציות בתאי זרע ובביציות אינם זהים.

ICSI בלטה לעומת IVF רגיל

החידוש המרכזי היה בהפרדה בין סוגי טיפולי הפוריות.

הזרקת זרע ישירות לביצית - ICSI - לוותה בתוספת של כ-1.58 מוטציות חדשות שמקורן באב לעומת הריונות טבעיים. לעומת זאת, בהפריה חוץ-גופית רגילה לא נמצא הבדל מובהק דומה במוטציות האבהיות.

החוקרים מציינים כי ICSI עוקפת חלק ממנגנוני הברירה הטבעיים המתרחשים בהפריה רגילה, אך המחקר אינו מוכיח שזהו ההסבר להבדל שנמצא.

גם גירוי שחלתי מסוים לווה בתוספת קטנה של מוטציות שמקורן אם. בכך המחקר מציע שלא נכון להתייחס לכל מחזור IVF כמקשה אחת: ייתכן שלשלבים שונים בתהליך יש השפעות ביולוגיות שונות.

גם טיפול בעובר עצמו עשוי להשפיע

ממצא נוסף נגע למוטציות שנוצרות רק לאחר ההפריה.

החוקרים מצאו כי מניפולציות של העובר במעבדה נקשרו לעלייה במוטציות פסיפסיות מוקדמות - שינויים גנטיים שמופיעים לאחר ההפריה ולכן קיימים רק בחלק מתאי הגוף.

בפרט, החזרת עוברים שהוקפאו בשלב הבלסטוציסט לוותה בתוספת של כ-1.23 מוטציות פסיפסיות מוקדמות.

זהו ממצא חשוב משום שהוא מצביע על כך שחלק מן ההשפעה האפשרית אינו קשור בהכרח לזרע או לביצית לפני ההפריה, אלא עשוי להתרחש בשלבים הראשונים של התפתחות העובר.

רמז לקשר להתפתחות בגיל שנה

החוקרים בחנו גם האם סוגים מסוימים של מוטציות קשורים למדדי בריאות אצל הילדים.

אחד הממצאים היה שמוטציות פסיפסיות מוקדמות מסוג C>A נקשרו להתפתחות עצבית איטית יותר בגיל שנה. כל מוטציה נוספת מסוג זה לוותה בעלייה של 14% ביחס הסיכויים לעיכוב במדד ההתפתחות.

אבל כאן נדרשת זהירות מיוחדת. מדובר בקשר סטטיסטי גבולי יחסית, והוא אינו מוכיח שהמוטציה עצמה גרמה לעיכוב או שטיפול הפוריות הוא שיצר אותה.

החוקרים גם לא מצאו שכלל המוטציות החדשות קשורות לפגיעה התפתחותית.

למה זה חשוב במיוחד בישראל

למחקר יש רלוונטיות ברורה בישראל, שבה טיפולי IVF ו-ICSI נפוצים מאוד.

היתרון של המחקר הוא בכך שהוא אינו מסתפק בשאלה הרחבה "האם טיפולי פוריות משפיעים על הגנום", אלא מנסה לזהות איזה שלב עשוי להיות קשור לאיזה סוג של שינוי.

אם הממצאים ישוחזרו במחקרים נוספים, ייתכן שבעתיד יהיה אפשר לשפר פרוטוקולים ולצמצם שלבים שאינם הכרחיים, או לפחות להבין טוב יותר איזה הליך מתאים לכל זוג.

המספרים קטנים מאוד

חשוב לשים את הממצאים בפרופורציה.

ילד נולד ממילא עם עשרות מוטציות חדשות שאינן קיימות אצל הוריו. תוספת של מוטציה אחת או שתיים בעקבות הליך מסוים היא שינוי קטן מאוד בתוך הרקע הטבעי הזה.

גם מוטציה חדשה אינה בהכרח מזיקה. רבות מן המוטציות מתרחשות באזורים שאין להם השפעה רפואית ברורה.

לכן אין בסיס למסקנה שטיפולי פוריות "יוצרים ילדים עם יותר מחלות גנטיות" או ש-ICSI מסוכן באופן גורף.

זהו מחקר תצפיתי, לא ניסוי

המחקר אינו יכול להוכיח סיבה ותוצאה.

זוגות שעוברים ICSI, IVF רגיל או פרוטוקולים הורמונליים שונים אינם מוקצים באקראי לטיפול. לעיתים הבחירה נעשית בגלל איכות הזרע, גיל ההורים, מחלות רקע או מאפיינים אחרים שיכולים בעצמם להשפיע על שיעור המוטציות.

החוקרים ביצעו התאמות סטטיסטיות נרחבות, אבל לא ניתן לשלול לחלוטין השפעה של גורמים שלא נמדדו.

גם הקשרים לתוצאות לידה ולהתפתחות היו ברובם קטנים. לכן המחקר אינו מספק סיבה לשנות החלטה רפואית של זוג הזקוק ל-ICSI או ל-IVF.

המסר המדויק יותר הוא שטיפולי פוריות אינם תהליך אחיד: שלבים שונים עשויים להשאיר חתימה גנטית שונה, ובחלקם נראתה תוספת קטנה מאוד של מוטציות חדשות. השלב הבא יהיה לבדוק אם הממצאים משתחזרים באוכלוסיות אחרות ואם יש להם בכלל משמעות רפואית ארוכת טווח.