מה יקרה אם יתקפו את HIV משלושה כיוונים שונים עוד לפני שהוא מספיק לבסס מאגר קבוע בגוף? מחקר חדש בקופי מקוק צעירים מצא תוצאה יוצאת דופן: אצל כל שמונת בעלי החיים שקיבלו את השילוב המלא לא נמצאה חזרת נגיף לאחר הפסקת הטיפול, וגם בדיקות מעמיקות לא הצליחו לאתר מאגר נגיפי שנותר בגופם.
המחקר פורסם (10.8.26) ב-Nature Microbiology ונערך בידי חוקרים מאוניברסיטת אורגון לבריאות ומדע וממרכזי המחקר בפרימטים באורגון ובקליפורניה. בסך-הכל כלל המחקר 55 קופי מקוק צעירים בשבעה משטרי טיפול שונים, אולם התוצאה הבולטת ביותר התקבלה בקבוצה של שמונה בעלי חיים שקיבלו את השילוב המשולש.
הטיפול החל שלושה ימים אחרי ההדבקה
קופי המקוק היו בני כחודש והודבקו דרך הפה ב-SHIV, נגיף כימרי שמשלב מרכיבים של נגיף הכשל החיסוני הקופי עם מעטפת של HIV ומשמש מודל מקובל לחקר ההדבקה האנושית.
72 שעות לאחר החשיפה כבר היה נגיף מדיד בדמם, ואז החל הטיפול. הוא כלל טיפול אנטי-רטרו-ויראלי במשך 27 שבועות, מנה של שני נוגדנים מנטרלים רחבי טווח - PGT121 ו-VRC07-523LS - וכן תשע מנות שבועיות של leronlimab, נוגדן החוסם את CCR5.
CCR5 הוא אחד הקולטנים המרכזיים שבהם משתמשים זנים רבים של HIV כדי להיכנס לתאי CD4. הרעיון היה לא רק לעצור את שכפול הנגיף שכבר נמצא בגוף, אלא גם לחסום ממנו את האפשרות להתפשט לתאים חדשים בזמן שבו המאגר הנגיפי הקבוע עדיין מתהווה.
כל טיפול חלקי נכשל אצל חלק מהקופים
החשיבות של הניסוי נובעת גם מקבוצות ההשוואה. נוגדנים מנטרלים שניתנו 72 שעות לאחר ההדבקה הצליחו לדכא בתחילה את הנגיף, אך בהמשך הוא חזר בכל ששת בעלי החיים בקבוצה. גם הוספת טיפול אנטי-רטרו-ויראלי לנוגדנים לא מנעה באופן עקבי את החזרה.
גם חסימת CCR5 לבדה הפחיתה מאוד את כמות הנגיף אבל לא חיסלה את המאגר. כאשר שולב leronlimab עם טיפול אנטי-רטרו-ויראלי, הנגיף חזר בארבעה מתוך שישה בעלי חיים לאחר הפסקת הטיפול.
ואז הגיע השילוב של שלוש הגישות.
כל שמונת הקופים שקיבלו טיפול אנטי-רטרו-ויראלי, נוגדנים מנטרלים ו-leronlimab הפכו במהירות לבעלי עומס נגיפי שאינו ניתן לזיהוי. הטיפול האנטי-רטרו-ויראלי הופסק בשבוע 27 - והנגיף לא חזר.
גם ניסיון "להעיר" נגיף חבוי לא הצליח
החוקרים לא הסתפקו בכך שלא נמצא נגיף בדם. בשבוע 56 הם חיפשו דנ"א נגיפי בתאי CD4 מהדם ומבלוטות הלימפה ולא מצאו אותו באף אחד משמונת בעלי החיים.
הם גם לא מצאו אצלם תגובת תאי CD8 נגד הנגיף או נוגדנים חדשים נגד מעטפת SHIV. זהו ממצא מעניין משום שהוא מצביע על כך שהשליטה בנגיף לא נבעה כנראה ממערכת חיסון שהמשיכה להחזיק אותו תחת דיכוי - אלא מכך שלא נשאר מספיק נגיף כדי לעורר תגובה כזו.
בשבוע 61 ביצעו החוקרים מבחן מחמיר במיוחד: הם דלדלו זמנית את תאי CD8, מהלך שיכול לגרום לנגיפים חבויים להתפרץ כאשר מערכת החיסון היא שמחזיקה אותם בשליטה. אצל קופי הביקורת ובעלי החיים שקיבלו טיפולים חלקיים אכן הופיע נגיף. אצל שמונת מקבלי הטיפול המשולש - לא.
בשבוע 84 עדיין לא נמצא הנגיף
בסיום המחקר, בשבוע 84 לאחר ההדבקה, נבדקו רקמות שונות מכל בעלי החיים. החוקרים לא מצאו חומצת גרעין נגיפית באף אחת מן הדגימות של שמונת מקבלי הטיפול המשולש.
גם בדיקה רגישה שנועדה לחפש פרו-וירוסים שלמים או פגומים בתוך תאי CD4 מבלוטות לימפה ומהטחול לא איתרה כאלה. החוקרים מסיקים כי השילוב מנע כנראה את התבססותו של המאגר הנגיפי הקבוע.
זהו הבדל קריטי בטיפול ב-HIV. התרופות הקיימות מסוגלות לדכא את שכפול הנגיף לרמות בלתי ניתנות לזיהוי, אך דנ"א נגיפי נשאר חבוי בתאים. כאשר מפסיקים את הטיפול, המאגר הזה מאפשר לנגיף לחזור. המחקר החדש מנסה לתקוף את HIV לפני שה"מסתור" הזה מתקבע.
שלוש התקפות על הנגיף בו-זמנית
החוקרים עדיין אינם יודעים בדיוק מדוע השילוב הצליח במקום שבו כל אחד ממרכיביו נכשל לבדו.
הטיפול האנטי-רטרו-ויראלי עוצר את שכפול הנגיף. הנוגדנים המנטרלים נקשרים למעטפת הנגיף ומקשים עליו להדביק תאים. leronlimab חוסם את CCR5 וכך סוגר בפני HIV נתיב כניסה מרכזי נוסף לתאי מערכת החיסון.
ייתכן שחסימת CCR5 עושה דבר נוסף: היא משנה את תנועתם של תאי CD4 אל רקמות מערכת העיכול, שהן אחד המקומות החשובים שבהם מתבסס מאגר HIV בשלבים הראשונים של ההדבקה. החוקרים מדגישים שהמנגנון המשולב עדיין אינו מפוענח.
התקווה המרכזית היא לתינוקות שנדבקו בלידה
המודל נבחר משום שתינוק יכול להיחשף ל-HIV סמוך ללידה, ולכן לעיתים קיימת אפשרות להתחיל טיפול בתוך ימים מההדבקה. מחקרים בבני אדם כבר הראו שטיפול אנטי-רטרו-ויראלי מוקדם מאוד בתינוקות יכול לצמצם משמעותית את המאגר הנגיפי.
המחקר החדש מעלה אפשרות להוסיף בשלב מוקדם במיוחד גם נוגדנים מנטרלים וחסימת CCR5 בניסיון לא רק להקטין את המאגר, אלא למנוע ממנו להתבסס.
אם העיקרון יעבוד גם בבני אדם, המטרה תהיה טיפול מוגבל בזמן שבסופו הילד לא יזדקק לתרופות אנטי-רטרו-ויראליות לכל חייו.
לא הוכחה לריפוי HIV
למרות התוצאות החריגות, מוקדם להשתמש במילה "ריפוי" ללא הסתייגות. מדובר בקופי מקוק וב-SHIV, לא בבני אדם שנדבקו ב-HIV. הטיפול החל בתוך 72 שעות בלבד - חלון זמן שקשה מאוד להשיג אצל רבים מהנדבקים.
גם החוקרים מציינים שלא נבדקו לעומק כל הרקמות האפשריות. מאגר נגיפי קטן במיוחד במח העצם או במערכת העצבים המרכזית, למשל, עלול היה לחמוק מן הדגימות. בנוסף, חסימת CCR5 לא צפויה להיות יעילה באותה צורה נגד נגיפים המשתמשים בקולטן אחר, CXCR4.
אם נרצה לדייק, הניסוח המדויק ביותר הוא שבשמונת הקופים נמצאה היעלמות מתמשכת של כל העדויות שנבדקו לנגיף פעיל או חבוי, יותר משנה לאחר הפסקת הטיפול - תוצאה שמצדיקה מעבר לבדיקות נוספות, אך עדיין אינה מאפשרת להכריז על ריפוי HIV.
השלב הבא - להרחיב את חלון הזמן
השאלה המעשית הגדולה היא אם אותו אפקט יתקבל כאשר הטיפול יתחיל מאוחר יותר. 72 שעות לאחר ההדבקה הן פרק זמן מוקדם מאוד, שבו המאגר הנגיפי עדיין בתהליך היווצרות.
החוקרים מציעים לבדוק אם אפשר להתערב גם לאחר פרק זמן ארוך יותר, וכן אם הגישה מתאימה להדבקה אצל מבוגרים. שני הנוגדנים המנטרלים ו-leronlimab כבר נבדקו בבני אדם בהקשרים שונים, עובדה שעשויה להקל על המעבר למחקרים קליניים - אבל השילוב המסוים הזה כטיפול שמטרתו ריפוי עדיין לא נוסה בבני אדם.
תגובות
רגע, שקט פה מדי
דעתך חשובה - תהיו הראשונים להגיב על הכתבה