מנגנון עתיק בתא שומר על האיזון בייצור ההמוגלובין

המיטוכונדריה מוכרת בעיקר כ"תחנת הכוח" של התא, אבל מחקר חדש מגלה שהיא ממלאת גם תפקיד של חיישן. כאשר רמת ההֶם - המרכיב המכיל ברזל בהמוגלובין - יורדת, המיטוכונדריה מפעילה שרשרת אותות שמאטה את ייצור החלבונים ומונעת מן התא לייצר גלובין בכמות שאין באפשרותו להשלים להמוגלובין תקין.

המחקר פורסם (5.8.26) ב-Nature ונערך בידי חוקרים ממרכז הגנים של אוניברסיטת לודוויג מקסימיליאן במינכן. החוקרים הראו שהמערכת פועלת במגוון רקמות אנושיות, ובהן גם בתאים המתפתחים לכדוריות דם אדומות.

המיתוכונדריה שולחת את האזהרה

עד כה היה מקובל לראות ב-HRI את החיישן המרכזי למחסור בהֶם. HRI הוא אנזים שמאט את תהליך התרגום - כלומר את ייצור החלבונים - כאשר זמינות ההֶם נמוכה. המחקר החדש מראה שהסיפור מורכב יותר.

כאשר נוצר מחסור בהֶם, האנזים OMA1 במיטוכונדריה חותך את החלבון DELE1 ומשחרר גרסה שלו אל תוך התא. DELE1 נקשר לאחר מכן ל-HRI ומסלק ממנו מולקולות הֶם שבמצב רגיל מעכבות אותו. כך HRI מופעל ומפחית את ייצור החלבונים.

בכדוריות דם אדומות מתפתחות יש למנגנון הזה תפקיד חשוב במיוחד. גלובין הוא החלק החלבוני של ההמוגלובין, והֶם הוא המרכיב המכיל את הברזל. אם התא ימשיך לייצר גלובין כשאין מספיק הֶם, החלבונים העודפים עלולים להצטבר ולפגוע בתא. מנגנון OMA1-DELE1-HRI משמש למעשה מערכת בלימה שמסנכרנת בין שני המרכיבים.

מערכת עתיקה בהרבה מההמוגלובין

החוקרים מצאו שהמנגנון אינו ייחודי לבני אדם ואף לא לבעלי חיים בעלי דם. הם עקבו אחר גרסאות של OMA1, DELE1 ו-HRI עד ליצורים חסרי המוגלובין, ובהם ההידרה.

בניסוי שבו הוכנסו גרסאות החלבונים של ההידרה לתאים אנושיים, הן הצליחו לשחזר את תגובת החישה למחסור בהֶם. מכאן מסיקים החוקרים שהמערכת קדמה להתפתחות ההמוגלובין ולהובלת חמצן בדם, והיא קיימת כבר יותר מ-700 מיליון שנה.

המשמעות היא שהמנגנון התפתח כנראה לצורך כללי יותר: שמירה על איזון ההֶם בתא. רק מאוחר יותר, עם הופעת מערכת הדם וההמוגלובין, הוא גויס גם לבקרת ייצור הגלובין.

רמז לטיפול בתלסמיה ובאנמיה חרמשית

החלק בעל המשמעות הרפואית המיידית ביותר הוא הניסוי שבו החוקרים התערבו במסלול והצליחו להגביר ביטוי של גלובין עוברי.

המוגלובין עוברי מיוצר באופן טבעי בעיקר לפני הלידה ובחודשים הראשונים לחיים. הגברתו בבגרות היא יעד מוכר בטיפול במחלות המוגלובין תורשתיות, משום שהוא יכול לפצות חלקית על פגם בהמוגלובין הבוגר. זהו אחד העקרונות הטיפוליים החשובים בתלסמיה ובאנמיה חרמשית.

המחקר החדש מצביע לכן על מסלול OMA1-DELE1-HRI כיעד אפשרי לפיתוח תרופות עתידיות. עם זאת, החוקרים הציגו בשלב זה הוכחת היתכנות בתאים ולא טיפול שנבדק בחולים.

למחקר יש רלוונטיות מיוחדת באזור הים התיכון, שבו קיימת שכיחות גבוהה יחסית של מחלות המוגלובין תורשתיות ובהן תלסמיה. גם אנמיה מחוסר ברזל נפוצה, והמחקר מוסיף נדבך להבנת האופן שבו התא מגיב למחסור במרכיב ברזל חיוני.

מעבר להיבט הקליני, הממצא משנה תפיסה בסיסית בביולוגיה של התא: המיטוכונדריה אינה רק המקום שבו מתחילים ומסתיימים שלבים חשובים בייצור ההֶם, אלא גם המקום שבו התא "בודק" אם יש ממנו מספיק ומחליט בהתאם כמה חלבון לייצר.

עדיין לא טיפול חדש

המחקר אינו מוכיח שחסימת המסלול או הפעלתו תהיה בטוחה בבני אדם. המערכת פועלת ברקמות רבות ולא רק בתאי דם, ולכן שינוי שלה עלול להשפיע גם על תהליכים אחרים.

גם הגברת גלובין עוברי בתאים אינה שקולה לשיפור קליני בחולה. כדי להפוך את המנגנון ליעד טיפולי יהיה צורך למצוא דרך להשפיע עליו בצורה מדויקת, לבדוק בטיחות בבעלי חיים ובהמשך לבצע ניסויים קליניים.

החידוש בשלב זה הוא מנגנוני: במקום לראות ב-HRI חיישן עצמאי למחסור בהֶם, המחקר מציב את המיטוכונדריה בראש שרשרת החישה. המחסור נמדד במקום שבו ההֶם מיוצר ומשמש חלבונים חיוניים, ומשם נשלחת לתא הוראה להאט את הייצור עד שחוזר האיזון.