כמעט שלושה עשורים לאחר גילוי הגן האחראי לקדחת ים תיכונית משפחתית, שני מחקרים חדשים מספקים תשובה לאחת השאלות שנותרו פתוחות: מה קורה בתוך התא שגורם לחלבון הפגום להפעיל בעוצמה את "אזעקת" הדלקת של מערכת החיסון.
שני המחקרים, שפורסמו (7.8.26) בכתב העת Science Immunology, מצביעים על חיבור ישיר בין שני חלבונים - פירין ו-CDC42. כאשר החיבור ביניהם מתחזק יתר על המידה, פירין נוטה להתקבץ בתוך התא ולהפעיל את האינפלמזום, מערכת חלבונים שמובילה בין היתר לשחרור החומרים מעודדי הדלקת IL-1β ו-IL-18.
פירין מקודד בגן MEFV, שמוטציות בו הן הגורם העיקרי לקדחת ים תיכונית משפחתית - FMF. המחלה מתבטאת בהתקפים חוזרים של חום ודלקת, לעיתים עם כאבים עזים בבטן, בחזה ובמפרקים.
שישה חולים סיפקו את הרמז
המחקר הראשון החל בשישה חולים משלוש משפחות שאינן קשורות זו לזו, שסבלו ממחלה דלקתית קשה. אצל כולם נמצא שינוי נדיר בשם T43I בגן CDC42.
החוקרים גילו שהשינוי גורם לחלבון CDC42 להיצמד בחוזקה חריגה לאזור המכונה B30.2 בחלבון פירין. בתאים שנשאו את השינוי נוצרו צברים חריגים של פירין, האינפלמזום הופעל בעוצמה והוגברה הפרשת IL-1β ו-IL-18.
הממצא סיפק רמז חשוב במיוחד: ייתכן שהחלבון CDC42 הוא אותו שותף מולקולרי שהיה חסר בתמונה במשך שנים - החלבון שאליו פירין מתחבר לאחר שהבלמים שמונעים את הפעלתו משתחררים.
265 שינויים גנטיים נבדקו אחד-אחד
המחקר השני ניגש לשאלה מכיוון הפוך. במקום להתחיל בחולים, החוקרים בחנו בתאים אנושיים 265 שינויים שונים בגן MEFV ובדקו באופן שיטתי מה כל אחד מהם עושה לפעילות פירין. כך נוצרה מעין מפה תפקודית שמחלקת את השינויים לכאלה שמגבירים את פעילות החלבון, כאלה שמחלישים אותה וכאלה שאינם גורמים לשינוי משמעותי.
כאשר החוקרים מיקמו את המוטציות על המבנה התלת-ממדי של פירין, התגלה חיבור מפתיע בין שני המחקרים. שלוש מהמוטציות הקלאסיות והמוכרות ביותר של קדחת ים תיכונית משפחתית - M680I, M694V ו-M694I - התרכזו באותו אזור קטן ב-B30.2 שבו מתחבר CDC42.
יתרה מכך, גם המוטציות הללו חיזקו את החיבור בין שני החלבונים והאיצו את היווצרות צברי הפירין. כאשר החוקרים הסירו CDC42 מהתאים, פעילות היתר שנגרמה ממוטציות FMF אלה נעצרה.
המפתח והמנעול של מנגנון הדלקת
שני המחקרים מציעים יחד תמונה פשוטה יחסית של מנגנון מורכב. אפשר לדמות את CDC42 למפתח ואת האזור בפירין למנעול. שינוי בצד של ה"מפתח", כפי שקרה אצל ששת החולים עם T43I, יכול לגרום לחיבור חזק מדי. גם שינוי בצד של ה"מנעול", כפי שקורה בכמה מן המוטציות הקלאסיות ב-MEFV, יכול להביא לאותה תוצאה - הפעלה מוגברת של מנגנון הדלקת.
עם זאת, החוקרים גילו גם מוטציות אחרות בפירין שמסוגלות להפעיל את האינפלמזום בדרך שאינה תלויה באותה מידה ב-CDC42. לכן אין מדובר בהסבר יחיד לכל הצורות הגנטיות של המחלה.
חשיבות מיוחדת לחולים בישראל
לממצאים יש משמעות מיוחדת בישראל. קדחת ים תיכונית משפחתית שכיחה יחסית באוכלוסיות שמוצאן מאגן הים התיכון, ובהן יהודים ממוצא ספרדי ומזרחי וערבים. בישראל מטופלים חולים רבים במחלה ונערכות בדיקות גנטיות ל-MEFV כחלק מן האבחון.
דווקא בתחום הזה עשוי להיות למחקר החדש ערך מעשי יחסית. ידועים מאות שינויים ב-MEFV, אבל כאשר בדיקה גנטית מגלה שינוי נדיר לא תמיד אפשר לדעת אם הוא אכן גורם למחלה או שהוא וריאנט חסר משמעות רפואית.
המיפוי התפקודי של 265 שינויים מאפשר לבדוק לא רק אם שינוי מסוים קיים בדנ"א, אלא גם מה הוא עושה לפירין. בעתיד מידע כזה עשוי לסייע לרופאים להבחין בין מוטציה מחוללת מחלה לבין ממצא גנטי מקרי, ולצמצם את מספר המקרים שבהם מתקבלת תוצאה שמשמעותה אינה ברורה.
גם יעד אפשרי לתרופה חדשה
זיהוי החיבור בין CDC42 לפירין מסמן גם מטרה אפשרית לפיתוח תרופות. אם אצל חלק מן החולים פעילות היתר נוצרת מפני ששני החלבונים מתחברים בצורה חזקה מדי, אפשר עקרונית לחשוב על חומר שיחליש את החיבור או ימנע את התקבצות הפירין מבלי להשבית לחלוטין את מערכת החיסון.
אבל האפשרות הזאת עדיין רחוקה מטיפול. המחקרים לא בדקו תרופה כזו בבני אדם ולא הראו שחסימת CDC42 תהיה בטוחה. CDC42 ממלא תפקידים רבים וחשובים בתאים, ולכן התערבות ישירה בפעילותו עלולה להשפיע גם על מערכות אחרות.
עדיין אין טיפול חדש לחולים
גם ההיקף הקליני של המחקר הראשון מצומצם - השינוי החדש ב-CDC42 התגלה בשישה חולים בלבד. חלק גדול מן העבודה המנגנונית נעשה בתאים ובמערכות ניסוי, ונדרש כעת לברר עד כמה המנגנון מסביר את התנהגות המחלה בחולים בעלי מוטציות שונות.
המשמעות המיידית של שני המחקרים אינה אפוא תרופה חדשה, אלא השלמת חלק חשוב בפאזל שהחל כאשר MEFV זוהה ב-1997. לראשונה מתקבלת תמונה מפורטת יותר של השלב שבו פירין, לאחר ששוחרר מן הבלמים שמרסנים אותו, מתחבר לשותף שמסייע לו להפעיל את מערכת הדלקת.
תגובות
רגע, שקט פה מדי
דעתך חשובה - תהיו הראשונים להגיב על הכתבה