הגן המסקרן: פחות שומן בכבד וסוכר נמוך יותר

המחקר במספרים

• 1,032,116 - מספר האנשים שריצוף האקסום שלהם נותח
• 59 - גנים שנקשרו באופן עצמאי למדד המטבולי שנבדק
• כ-1 ל-7,000 - שכיחות נשאי השינויים הנדירים ב-FNIP1
• 0.39 - יחס הסיכויים לתוצאה המשולבת של מחלות לב וחילוף חומרים
• כ-61% - הירידה היחסית בסיכוי לתוצאה המשולבת
• 227,636 - מספר החולים בניתוח המחלות
• 265,114 - מספר משתתפי הביקורת
• 0 - מספר הניסויים בבני אדם בטיפול המכוון ל-FNIP1 עד כה

שינוי גנטי נדיר שאיתו נולד בערך אדם אחד מכל 7,000 עשוי להעניק יתרון מטבולי יוצא דופן. מחקר רחב שהתבסס על יותר ממיליון בני אדם מצא כי נשאים של שינויים המשבשים עותק אחד של הגן FNIP1 נטו להיות בעלי פחות שומן בגוף ובכבד, רמות נמוכות יותר של סוכר ושומנים מזיקים ושיעור גבוה יותר של רקמה רזה.

המחקר פורסם (5.8.26) בכתב העת Nature. החוקרים ניתחו את האזורים המקודדים לחלבונים בדנ"א של 1,032,116 בני אדם ממאגרי אוכלוסייה באמריקה, אירופה ואסיה, וחיפשו שינויים נדירים הקשורים ליחס בין טריגליצרידים ל-HDL - מדד המשקף בין היתר עמידות לאינסולין והפרעות בחילוף החומרים. בסך הכל זוהו 59 גנים בעלי קשר עצמאי למדד, ובהם FNIP1, שבלט בעוצמת הקשר ובאפשרות להפוך בעתיד ליעד תרופתי.

אחד מכל כ-7,000 נשא שינוי מגן

השינויים שנמצאו ב-FNIP1 היו נדירים מאוד וגרמו לקיצור החלבון או לפגיעה משמעותית בייצורו. הנשאים לא היו "חסרי FNIP1" לחלוטין - עותק אחד של הגן נותר פעיל - אך גם הפחתה חלקית זו נקשרה לשורה של מדדים מיטיבים. הם נטו למדד מסת גוף נמוך יותר, לפחות שומן בטני ובכבד, לרמות נמוכות יותר של המוגלובין מסוכרר ולפרופיל שומנים טוב יותר.

בניתוח מחלות שכלל 227,636 חולים ו-265,114 משתתפי ביקורת נמצא יחס סיכויים של 0.39 לתוצאה משולבת שכללה מחלת לב כלילית, סוכרת מסוג 2, מחלת כבד שומני מטבולית ושחמת. במילים אחרות, אצל נשאי השינויים נרשם סיכוי נמוך בכ-61% להימנות עם קבוצת החולים לעומת מי שלא נשאו אותם. חשוב להדגיש שזהו קשר גנטי באוכלוסייה, לא תוצאה של טיפול רפואי.

החוקרים עברו מן הסטטיסטיקה למעבדה

כדי לבדוק אם FNIP1 עצמו עשוי להסביר את התוצאה, החוקרים הפחיתו את פעילותו בתאי כבד אנושיים ומצאו עלייה בפעילות מסלולים המעורבים בפירוק שומנים. בהמשך עברו לעכברים שניזונו מתזונה עתירת שומן. השתקה משולבת בכבד של Fnip1 ושל הגן המקביל Fnip2, וכן התערבות ב-Flcn הפועל באותו מסלול, הפחיתו את העלייה במשקל ואת הצטברות השומן בכבד ושיפרו את הרגישות לאינסולין.

הממצא הופך את FNIP1 למעניין במיוחד מבחינה תרופתית. במקום להסתפק בידיעה שאנשים מסוימים נולדו עם יתרון גנטי, אפשר לשאול אם ניתן לחקות חלק מן ההשפעה באמצעות השתקה מבוקרת של הגן בכבד. זהו רעיון שכבר מיושם בתרופות אחרות המבוססות על מולקולות רנ"א קטנות, אך במקרה של FNIP1 טרם החל ניסוי בבני אדם ואין טיפול מאושר.

אי אפשר פשוט "לכבות" את הגן

כאן גם נמצא הסיכון העיקרי. השבתה של עותק אחד אצל הנשאים שנחקרו נקשרה לתועלת, אך פגיעה מלאה בשני העותקים של FNIP1 ידועה כמחלה נדירה העלולה לגרום לפגיעה בהתפתחות תאי מערכת החיסון ובשריר הלב. כלומר, המטרה אינה למחוק את פעילות הגן בכל הגוף, אלא - אם הדבר יתברר כבטוח - להפחית אותה באופן חלקי וממוקד.

גם המסלול שבו פועל FNIP1 מורכב. הוא מקיים קשרים עם FLCN, גן בעל תפקיד בדיכוי גידולים ובחישת מצב האנרגיה בתא. לכן כל טיפול עתידי יצטרך להוכיח שלא רק שהוא משפר את חילוף החומרים, אלא שאינו פוגע לאורך זמן בתפקודים חיוניים אחרים.

ממצא מבטיח - לא "גן הרזיה"

המחקר גדול מאוד ומחזק את הקשר באמצעות ניסויים בתאים ובעכברים, אך מספר נשאי השינויים עצמם קטן יחסית - בערך 150 בני אדם מתוך יותר ממיליון. גם כותרות המתארות FNIP1 כ"גן רזון" מפשטות יתר על המידה מערכת ביולוגית מורכבת.

המשמעות המעניינת יותר היא תרופתית: אנשים שנולדו עם פעילות מופחתת של FNIP1 מספקים מעין "ניסוי טבעי" המלמד מה עשוי לקרות כאשר מפחיתים את פעילות המסלול לאורך שנים. אם מחקרים נוספים יאשרו שהיתרון נשמר בלי סיכון משמעותי, ייתכן שבעתיד יהיה אפשר לחקות אותו באופן ממוקד בכבד.

הקשר המסחרי

חלק ניכר מן המחברים קשורים לרגנרון, וחלקם מחזיקים במניות או באפשרויות לרכישת מניות. כמה מן החוקרים רשומים גם כממציאים בבקשות לפטנטים הנוגעות ל-FNIP1 ול-FLCN. עובדה זו אינה מבטלת את הממצאים, שפורסמו בכתב עת שעבר ביקורת עמיתים, אך היא מחזקת את הצורך בשחזור בלתי תלוי לפני שמסיקים מסקנות טיפוליות.