טיפול מבוסס רנ"א בלם הידלדלות שרירים בעכברים עם סרטן

המחקר במספרים

• GDF15 - החלבון המאותת לגזע המוח
• GFRAL - הקולטן שהושתק באמצעות הטיפול
• כ-50 ימים - נקודת הסיום שבה הושוותה ההישרדות
• 90% - שיעור העכברים המטופלים שנותרו בחיים
• 20% - שיעור ההישרדות בקבוצת הביקורת
• 2030 - היעד שעליו הצהירו החוקרים לתחילת פיתוח קליני
• 0 - מספר בני האדם שקיבלו עד כה את הטיפול במסגרת המחקר

טיפול ניסיוני המבוסס על מקטעי רנ"א קצרים הפחית הידלדלות שרירים ושומן בעכברים עם תשישות סרטנית ושיפר במידה ניכרת את הישרדותם. הטיפול ניתן לאחר שהתסמונת כבר התפתחה, ולא רק לפני הופעתה, ושמר טוב יותר על משקל הגוף ועל תפקוד השרירים.

המחקר פורסם (27.7.26) בכתב העת Cell Reports Medicine ונערך בידי חוקרים מהמכון הקוריאני המתקדם למדע ולטכנולוגיה - KAIST - בשיתוף חברת THOR Therapeutics, שהוקמה בידי אנשי סגל מן המכון.

הגוף ממשיך להתפרק גם כשהחולה אוכל

תשישות סרטנית היא תסמונת מורכבת שבה חולים מאבדים משקל, שרירים ורקמת שומן במהלך המחלה. האובדן אינו נובע רק מירידה בתיאבון, ולכן תוספת מזון לבדה אינה מצליחה תמיד לעצור אותו. הגידול והתגובה הדלקתית שהוא מעורר משנים את חילוף החומרים בגוף, השרירים והשומן מתפרקים בקצב מוגבר, הכוח הגופני יורד והחולה עלול להתקשות לעמוד בכימותרפיה, בניתוחים ובטיפולים נוספים.

החוקרים התמקדו בחלבון GDF15, שרמתו עולה בחלק מסוגי הסרטן. החלבון נקשר לקולטן GFRAL, המצוי באזור מוגדר בגזע המוח, ומפעיל אותות המדכאים אכילה ומשפיעים על חילוף החומרים ועל ניצול מאגרי האנרגיה.

להשתיק את מקלט האות

כדי לחסום את המסלול פיתחו החוקרים אוליגונוקלאוטידים אנטי-סנסיים - מקטעים קצרים שתוכננו להיקשר לרנ"א השליח הנושא את הוראות הייצור של GFRAL. הקישור גורם להפחתת ייצור הקולטן. אפשר לדמות זאת לכיבוי המקלט הקולט את האות מן הגידול: גם אם GDF15 ממשיך להסתובב בגוף, יכולתו להפעיל את המסלול בגזע המוח פוחתת.

זהו טיפול המבוסס על השתקת גן ברמת הרנ"א. הוא אינו מחליף גן פגום ואינו עורך את הדנ"א, ולכן המונח "טיפול גנטי" עלול ליצור רושם מטעה.

הטיפול ניתן לאחר שהתשישות כבר החלה

אחד ההיבטים החשובים במחקר הוא שהחוקרים לא נתנו את הטיפול רק לפני הופעת התשישות. הוא ניתן גם לעכברים שכבר פיתחו ירידה ניכרת במשקל ובמסת השריר. לאחר הטיפול נשמרו טוב יותר משקל הגוף, מסת השריר ורקמת השומן. בבדיקות תפקודיות נמצא גם שיפור בכוח השרירים, וחלק מן השיבושים המטבוליים שנלוו למחלה התמתנו.

לדברי החוקרים, התוצאה מלמדת שחסימת המסלול עשויה להיות בעלת ערך גם לאחר תחילת התסמונת. נקודה זו חשובה משום שבפועל תשישות סרטנית מאובחנת לעיתים רק לאחר שכבר אירע אובדן משקל ניכר.

90% לעומת 20% בנקודת הסיום

בסביבות היום ה-50 לניסוי נותרו בחיים 90% מן העכברים שקיבלו את הטיפול, לעומת 20% בלבד בקבוצת הביקורת. החוקרים תיארו את ההבדל כהארכה משמעותית של ההישרדות בדגם שנבדק. אולם אין לפרש את המספרים כאילו הטיפול מבטיח שיעור הצלחה של 90% בבני אדם. מדובר בדגם עכברים מסוים, במספר מוגבל של בעלי חיים ובנקודת זמן שנקבעה מראש.

המחקר גם אינו מוכיח שהטיפול צמצם את הגידול עצמו. השפעתו העיקרית הייתה על תגובת הגוף למחלה ועל מסלול התשישות, ולכן הוא נועד עקרונית לשמש לצד טיפול נגד הסרטן ולא במקומו.

לא רק הגברת התיאבון

טיפולים רבים בתשישות סרטנית מתמקדים בהגברת התיאבון או בתמיכה תזונתית. צעדים אלה חשובים, אך אינם תמיד מתקנים את השינויים הדלקתיים והמטבוליים שמובילים לפירוק השרירים. הגישה החדשה מבקשת להתערב באות המוחי המתווך חלק מן התהליך.

אם היא תצליח בבני אדם, ייתכן שיהיה אפשר לשמר את כוחם של חולים, להקל עליהם את ההתמודדות עם טיפולים ולצמצם הפסקות טיפול הנגרמות מהיחלשות קשה. עם זאת, תשישות סרטנית אינה תסמונת בעלת גורם יחיד. סוג הגידול, הטיפולים, הדלקת, צריכת המזון ומצבו הכללי של החולה משפיעים כולם על חומרתה, ולכן חסימת GDF15-GFRAL לא בהכרח תספיק בכל מקרה.

הדרך אל בני אדם עדיין ארוכה

הטיפול טרם נבדק בבני אדם. לפני ניסוי קליני יהיה צורך לבחון רעילות, מינון, משך השפעה, פיזור בגוף ויכולת להגיע באופן מדויק לאזור המטרה בגזע המוח. נדרש גם לברר מה קורה כאשר המסלול נחסם לאורך זמן. GDF15 ו-GFRAL משתתפים בבקרת תיאבון ומשקל, ולכן דיכוי ממושך שלהם עלול לגרום לעלייה לא רצויה במשקל, לשינויים מטבוליים או להשפעות אחרות שטרם זוהו.

החוקרים מסרו כי בכוונתם להמשיך במחקרים קדם-קליניים, לפתח שיטות ייצור ובקרת איכות ולנסות להתחיל פיתוח קליני בחולי סרטן עד 2030. זו מטרה של צוות המחקר, לא מועד מאושר לפתיחת ניסוי.

הקשר המסחרי מחייב תשומת לב

המחקר נערך בשיתוף THOR Therapeutics, חברת הזנק של אנשי סגל מ-KAIST. פרופ' מינהו שונג, ממובילי המחקר, משמש גם מנכ"ל החברה, והיא פועלת לפיתוח טיפולים נגד תשישות סרטנית המכוונים למסלול GFRAL.

מעורבות מסחרית אינה מבטלת את הממצאים, והמאמר עבר ביקורת עמיתים. עם זאת, היא מחזקת את הצורך בשחזור בלתי תלוי של התוצאות ובבדיקה קפדנית של היעילות והבטיחות לפני מעבר לשימוש קליני.

תשישות סרטנית שכיחה במיוחד במחלות מתקדמות ועלולה לפגוע בכוח, בעצמאות וביכולת להשלים טיפולים. לכן גם טיפול שאינו תוקף את הגידול ישירות עשוי להיות בעל חשיבות רפואית אם יצליח לשמר מסת שריר ולמנוע הידרדרות גופנית.

המחקר מצביע על יעד ביולוגי מעניין ועל אפשרות לטפל בתסמונת דרך המוח ולא רק באמצעות תוספת קלוריות. אך בשלב זה אין טיפול זמין, אין מינון מוכח לבני אדם ואין בסיס לשינוי הטיפול התזונתי או האונקולוגי של חולים. המסקנה המדויקת היא שטיפול מבוסס רנ"א נגד GFRAL שיפר תשישות והישרדות בדגם עכברים. זהו ממצא קדם-קליני מבטיח - לא הוכחה לטיפול יעיל בבני אדם.